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常见的决策模型 明智选择:常见的肺癌治疗决策

来源:[db:出处] 2020年04月29日 02:32   作者:fashion 常见的决策模型 肺癌 患者

我国抗癌协会肺癌专业委 员会和我国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)联合主办了第十一届 「我国肺癌高峰论坛」。 该论坛评论了常见肺癌医治决议计划的几个问题。现收拾总结如下,以供咱们参阅。

专家们以为,咱们在临床实践中做出一项用于患者的医疗办法,有必要契合以下四大准则: 得到循证医学依据支撑(supported by evidence)、不重复已做过的相似查看或操作 (not duplicative  of  other  tests  or  procedures  already received)、 免于损害 (free from harm)、 真实有必要 (truly necessary)。 通过剧烈评论形成了以下一致。

本一致的一致等级为:

1A 级: 依据高水平依据 ( 谨慎的 Meta 剖析或RCT 成果),专家组有统一认识;

1B 级: 依据高水平依据 ( 谨慎的 Meta 剖析或RCT 成果),专家组有小争议;

2A 级:依据低水平依据,专家组有统一认识;

2B 级:依据低水平依据 , 专家组无统一认识 , 但争议不大;

3 级:专家组存在较大争议。

一致一

在和患者及其家族评论医治获益、潜在损害和昂扬费用之前,不要给各期肺癌患者进行细胞生物免疫医治。

一致等级:1B。

现在国内展开的「细胞生物免疫医治」,其含义为运用生物技能和生物制剂对从患者体内收集的免胞(natural killer cell,NK)。 其前身为上个世纪 80 时代所谓的淋巴因子激活的杀伤细胞 (lymphokine activated killer cells,  LAK) 和肿瘤滋润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)。

1985-1986 年美国癌症研讨所的 Rosenberg 报导了运用 LAK 和 TIL 成功医治几例肾癌和黑色素瘤后,这种疗法在全球特别在我国引起研讨的热潮。 惋惜我国大部分当地是借研讨之名而临床滥用为实,成果导致 LAK 和 TIL 稍纵即逝而进入静谧期。 进入 21 世纪后,LAK 和 TIL 面目一新,变成了 DC、CIK 和 NK 等等再度悄然兴起。

这一波略不同于既往,的确有单个单位进行了临床研讨, 例如 2004~2005 年上海韩宝惠团队进行了化疗联合树突状细胞/细胞因子诱导的杀伤细 胞(DC/CIK)医治晚期肺癌研讨,28 例患者,研讨组的疾病展开时刻(time to progression,TTP)较对照组显着延伸,但生存率无差别。 进一步的前瞻性随机对照研讨,扩展样本量至 60 例,添加给药次数,TTP 显着延伸(7.3 个月:6.2 个月,P=0.034)。

两组的 1 年、2 年、3 年生存率显着延伸。 国内另一项行列研讨, 对照组 61 例化疗,实验组 61 例化疗联合 DC/CIK。 成果化疗 + DC/CIK 组比独自化疗组的 1 年和 2 年生存率显着进步。

表 1为文献报导的临床研讨成果

表 1 列举了文献报导的系列临床研讨的成果。 从表 1 可看出 , 肺癌细胞生物免疫医治的临床研讨,多为单中心 、小样本 、 单组 、 回忆性的非严厉随机对照研讨  (randomized controlled trial ,RCT), 少量的前瞻性研讨也是小样本的临床实验 ,因而, 肺癌的细胞生物免疫医治整体上缺少等级较高的大规模随机对照临床研讨依据 , 现在也缺少潜在损害的点评 , 并且费用贵重 。

近年来,肺癌的免疫医治获得了长足的前进,特别是在阻断引起免疫躲避的查看点 (checkpoint)、 有用的抗原提呈和 T 细胞受体镶嵌抗原上都曙光初现,如 CTLA4 和 PD1 抑制剂 Ipilimumab 及 Nivolumab 医治晚期肺癌、 Sipuleucel-T 疫苗医治前列腺癌, CARs 医治儿童白血病 , 均延伸了生存期。 这些新的免疫医治办法,显着不同于单纯扩增免疫细胞那么简略。

鉴于缺少承认性的临床随机对照研讨的成果, 理论上单纯的扩增相关的生物细胞在免疫医治上的合理性缺少,因而,专家们主张肺癌的细胞免疫医治应该进行「正确挑选」。 现场查询显现,参会专家 40%不会给肺癌患者引荐生物医治,30%偶然推 荐,26%很少引荐,4%常常引荐。56%的专家主张进行随机对照临床实验 ,17% 不引荐临床实践运用,13%以为没有循证医学依据,但对患者有优点,8% 以为是现在最抢手的癌症免疫医治的重要组成 , 6%以为已有高级级循证医学依据,可在临床运用。

一致二

仅有血清标志物(如 CEA) 的升高而没有印象学展开的依据时,不要改动肺癌原有的医治战略。

一致等级:2A。

1978 年 Herberman 在美国国立癌症研讨所举行的人类肿瘤免疫确诊会上首要提出肿瘤标志物的概念, 肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞,或由恶性肿瘤细胞反常而发生,或由宿主对肿瘤的影响反响而发生,能反映肿瘤发生、展开,监测肿瘤对医治反响的一类物质 。 肿瘤标志物存在于肿瘤患者的安排、体液和排泄物中,能够用免疫学、生物学及化学的办法检测。

2005 年美国临床生物化学学会 (NACB) 关于肺癌血清肿瘤标志物的运用主张是:在无症状或高危人群中, CYFRA21-1、 癌胚抗原 (carcino embryonie antigen,CEA)、NSE 和 ProGRP 不能用做肺癌筛查。 病理类型不知道时,需求检测一切目标 。 血清 NSE 和 ProGRP(特别 ProGRP )升高提示小细胞肺癌或许,SCCA 升高提示鳞癌或许。 无症状的肺癌患者医治后随访肿瘤标志物仍有争议,可是术后监测有助于点评手术完整性和前期发现肿瘤复发。

动态监测 CEA 和 CYFRA21-1 可反映非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC) 医治有用或展开,NSE 和 ProGRP 则用于小细胞肺癌。

肺癌血清 CEA 升高率为 30%~70%,腺癌升高尤显着。 CEA 独自升高对肺癌无确诊含义。 某些良性病变也可导致 CEA 升高。 联合 CYFRA 21-1 和132SCCA能进步对 NSCLC 确诊的敏感性。

CEA 能否猜测化效果果?一项包含了 180 例晚期 NSCLC 患者的前瞻性研讨成果提示 ,CEA 动态改动反映 NSCLC 化疗的疗 效 。 2 周期化疗后 CEA 浓度下降 ≥14% 猜测化疗有用的敏感性为 90.2%,特异性为 89.9%,不受病理类型影响,一起其 PFS 优于 CEA 浓度下降<14% 者 (8.7 个月: 5.1 个月 )。

2 周期化疗后疾病安稳的患者 CEA 浓度升高的份额为 9.4%。 2 周期化疗后疾病展开的患者 CEA 浓度升高的份额为 87.5%(P<0.001 )。 2 周期化疗后 CEA 浓度升高≥18%猜测肿瘤展开的敏感性为 85%,特异性为 15% 。

CEA 能否猜测靶向医治的效果 ? 回忆性研讨发现,基线 CEA≥5 ng/mL 的 NSCLC, 吉非替尼缓解率更高, OS 更长 。 肺腺癌 CEA≥5 ng/mL 与表皮生长因子受体  (epidermal growth factor receptor,EGFR) 骤变相关。 血清 CEA≥20 ng/mL 者 EGFR 骤变率最高。

CEA 与前期肺癌复发。 118 例前期肺癌术后的前瞻性研讨提示 CEA 能够猜测 NSCLC 术后前期复发。 一项包含 261 例Ⅰ期 NSCLC 的回忆性研讨提示肿瘤分解程度和 CEA 水平是术后复发的猜测因子。 另一项包含 263 例患者的回忆性研讨提示,术后 CEA 水平是Ⅰ期 NSCLC 术后复发独立的猜测因子。 CEA 水平升高的患者可从辅佐化疗中获益。

依据上述依据,尽管血清 CEA 水平在肺癌预后及复发猜测方面有必定的价值 ,CEA 升高提示搬运和预后差,但没有印象学展开而仅有 CEA 水平升高时,并不能判别为疾病展开。现在也没有依据可证明 CEA 的升高程度和疾病的严峻程度的相关性 , 更缺少将 CEA 等血清标志物作为医治决议计划判别因子的研讨成果 。 美国的 NCCN 攻略 ,乃至都没有将包含 CEA 在内的血清肿瘤标志物引荐为随访的内容之一 。

因而,仅凭 CEA 升高来点评效果、判别预后、做医治决议计划并不行取 。 咱们的查询显现,现在简直一切医院都在为肺癌患者检测血清肿瘤标志物,有 8%的医师依据 CEA 升高来判别肺癌搬运复发,乃至决议医治计划(6%)。 可是专家组以为,过火依靠肺癌血清肿瘤标志物或许导致过度确诊和过度医治,给患者及其家族形成不用要的焦虑和心思要挟。 95%的与会专家赞同,仅有血清标志物(如 CEA)的升高而没有印象学展开的依据时,不要改动肺癌原有的医治战略。

一致三:

在和患者及其家族评论医治获益、潜在损害和昂扬费用之前,不要给前期肺癌术后患者、 部分晚期肺癌患者进行螺旋断层放疗(Tomo) 。

一致等级:2B。

螺旋断层放疗 (Tomotherapy,Tomo) 是近些年呈现的新式放疗技能, 能够针对病灶进行准确放疗。 Tomo 有较好的肿瘤放疗适形性和完成对正常安排和器官的维护, 但一起有大体积的正常安排承受了低剂量的照耀, 这在肺癌的放疗中或许会添加肺的放射性肺损害。

大多数研讨标明 , 胸部肿瘤部分准确放疗的放射性肺损害的风险要素与肺部承受的剂量有密切关系 。 例如一项关于食管癌 Tomo 放疗的回忆性研讨提示 V5( 遭到 5 Gy 剂量照耀的肺体积 ) 是一个重要的猜测肺毒性要素。 V5>60%的患者,急性 肺毒性显着添加 。  一项承受立体定向放射医治 (stereotactic body radiation therapy, SBRT) 肺癌患者的回忆性研讨标明 V5、V13、V20 是重要的猜测肺毒性要素。

现在有关肺癌 Tomo 多为小样本回忆性研讨 , 成果并不令人达观。 举例如下:

1. 37 例 NSCLC, 中位随访时刻 18 个月 。 2 年生存率和部分操控率分别为 56%和 63%。 ≥Ⅲ 级急性损害:食管炎 5 例,肺炎 7 例。 医治相关逝世 4 例。 多要素剖析显现,对侧肺 V5 为逝世相关原因。 Tomo 尽管有较好的效果,但添加医治 相关性逝世。

2. 31 例肺癌 , 中位随访时刻 6.6 个月 ,2 个月、4 个月、6 个月的累积放射性肺炎的发生率分别为 13.2%、58.5%、67.0%。 未见 4 级以上的放射性肺炎。 单要素剖析标明,同侧肺 V5、V10、V15 以及对侧肺 V5 为放射性肺炎的风险因子。 多要素剖析则提示同侧 V10 为风险要素。

3. 30 例不行手术肺癌患者共 31 个病灶承受 Tomo 治 疗 。 中位随访时刻 36.5 个月, 3 年生存率 77 %。 其间 2 例患者 ( 6 .7 %) 死于放射性肺炎( 5 级)。 5 级肺损害与 V5有关。

4. 25 例 ⅢB 或 Ⅳ 期肺非鳞癌患者,一线小分子靶向医治加用 Tomo 放疗。 中位随访时刻 30 个月。 放疗总有用率 84.0%,中位 PFS 为 16 个月。 毒性整体耐受。 需有用避免放射性肺炎,2 例死于放射性肺损害。

综上 ,Tomo 医治肺癌在获得比较高的有用率的一起, 也带来了比较高的相关毒性和医治相关逝世。 上述 4 组小样本的回忆性研讨,医治相关逝世高达 6.5%(8/123)。 与会专家主张 ,Ⅱ~Ⅲ期肺癌放疗中, 首要运用三维适形放疗和调强放疗技 术,假如能使肺的剂量在耐受的范围内,就不用运用 Tomo。 除非只要通过此技能才干到达的抱负物理剂量散布。 三维适形放疗、调强放射医治和 Tomo 效果是否存在差异,尚无前瞻性研讨比较。

97% 的与会专家以为 ,Tomo 在肺癌的运用现在缺少随机对照研讨的强有力依据,有较显着的潜在损害并且费用贵重 ,Tomo 用于胸部肿瘤医治需谨慎。 现场查询 91%的专家以为,在没有高级级的循证医学依据之前, 不应在前期或部分晚期肺癌中惯例运用 Tomo。

一致四

在有规范医治办法的状况下,不要给肺癌患者展开缺少临床依据的所谓新技能新疗法。

一致等级:1B。

针对人体实验和研讨,人类拟定了一系列的道德规范,如纽伦堡法典、赫尔辛基宣言、贝尔蒙陈述,还有一些安排如世界医学安排理事会 、世界卫生安排、联合国教科文安排和其他世界安排拟定的准则,人类学会了如何故科学的名义对待自己的同类。

贝尔蒙陈述早在 1974 年就确立了行医和科研之间的边界,确立了触及人类受试者的根本道德准则 ,即尊重个人、行善、公平 。《 赫尔辛基宣言 》 2013 版第 37 条说到 , 当无现存有用的医治办法时,若医师觉得有抢救生命、从头恢复健康或减轻苦楚的期望,那么在获得患者知情赞同的状况下医师能够运用尚未经证明的医治办法。 这些医治办法应断定研讨意图,设法点评安全性和效果。 新呈现的相关状况有必要记载,且如有或许应予以揭露。

近些年我国在科学道德道德规范上获得了长足前进。 咱们需求重视的是第三类医疗技能,这些技能大多缺少随机对照研讨,有道德争议、潜在损害不清楚,或费用贵重,如干细胞技能、脑融化术戒毒、变性手术、人工心脏植入、断骨增高级。 我国政府相关部分已采纳办法加以规范或阻止 。

 通过火热评论,97%的参会专家以为, 在有规范医治办法的状况下, 不要给肺癌患者展开缺少临床依据的所谓新技能新疗法。

执笔人: 吴一龙、王长利、廖美琳、陆舜、周彩存、傅小龙、钟文昭、毛伟敏、程颖、卢铀、刘云鹏 、王洁、黄诚、冯继锋、周清华、蒋国樑、王俊、王美化、陈晓媛、马胜林、王群、 张力、王震、白春学、常建华、陈刚、陈海泉、陈克能、程刚、

崔久嵬、范云、顾春东、 韩宝惠、侯梅、胡成平、胡艳萍、焦顺昌、李峻岭、李伟雄、程军、刘晓晴、马智勇、乔贵宾、申屠阳、宋启斌、宋恕平、宋向群、宋勇、王建军、王思愚、伍钢、熊建萍、许林、杨衿记 、杨学宁、于丁、于世英、张贺龙、张力、张绪超、 张沂平、赵明芳、赵琼、周建英 、朱广迎

注:本文由我国抗癌协会肺癌专业委员会拟定,发布在《循证医学》杂志 2014 年第 14 卷第 3 期。

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