心衰医治现阶段缺少彻底治愈性医治，是一个亟需处理的公共卫生问题。现行医治计划仅能缓解患者症状，不能反转心肌分子水平的改变。研讨显现线粒体功用障碍或在心衰进程中起到关键性效果。为了从头激活心肌并康复其缩短功用，要点研讨心衰线粒体功用障碍具有非常重要的含义。
本总述为美国心脏病学会杂志（J Am Coll Cardiol）宣布的一篇有关心衰线粒体靶向医治的论著，将要点介绍心衰线粒体范畴三个颇具远景的研讨方向，包含线粒体生物组成、线粒体氧化应激及线粒体铁使用，一起本文将进一步讨论相关靶点复合物的转化医学潜力。
导言
心衰医治的首要方针是康复患者的心功用，近期研讨显现，即便患者心肌结构现已发生改变，咱们仍然可以成功的康复患者心功用。
因而，不管是否考虑冠脉疾病布景，咱们应将衰竭的心肌细胞视作一种处于“功用障碍但仍存活”的安排，而不是遭到不可逆危害的安排。该观念使咱们可以跳出传统心脏医治以按捺神经激素轴或诱导血管舒张的窠臼，为合理规划以心肌细胞作为靶点的医治计划拓荒一条新途径。
心衰机制杂乱多样，且没有很好地被了解。虽然心衰进程简直涉及到肌细胞生理学的一切方面，可是曩昔十年的研讨显现在心衰及心肌肥壮的病理进程中，线粒体功用障碍是其间的重要事情之一，相关研讨亦为咱们供给了可信性颇高的依据。
Ⅰ线粒体生物组成
一、病理生理
生成一个新的线粒体需求和谐进行线粒体及核基因的转录，该进程经过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）共激活因子-1α（PGC1α）调理。作为一种核编码蛋白，PGC1α在细胞能量需求添加时被诱导高表达，如添加心脏负荷、高ADP / ATP比值、冰冷、运动及禁食等。
总的来看，在啮齿类动物及人类心衰模型中，线粒体数量及线粒体DNA（mtDNA）仿制数下降，在大鼠及小鼠心衰模型中，PGC1α通路下调。别的PGC1α可影响NRF1、ERRα及Tfam等基因添加线粒体生物组成。
二、医治战略
1.AMPK
（1）传统药物新效果
处于衰竭阶段心脏的磷酸腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性升高，可是经过药物激活该通路好像可供给更多的心肌维护效果。例如，作为一个可以激活AMPK通路的糖尿病常用药，二甲双胍显现出梗身后长时刻的缩小梗死面积及维护心功用效果。
越来越多的研讨都显现AMPK具有心肌肥壮及心衰维护效果，因而咱们需求开发针对心衰的AMPK药物激动剂。临床上可用的药物中有一些已被证明具有AMPK维护效果，包含二甲双胍、阿卡地新（AICAR）、噻唑烷二酮类药物（TZD，PPARγ的配体）及他汀，并且研讨显现ATⅡ受体阻滞剂替米沙坦可升高磷酸化AMPKα水平。
（2）新药物两例
以AMPK为靶点的药物尚处于研制阶段。需求指出的是雅培公司研制的药物A769662是AMPK复合体β单位的特异性变构激活剂。在大鼠低脂模型及高脂模型中，A769662都具有减小梗死面积的效果，证明晰直接激活AMPK的确具有心肌维护效果。
可是该药物一起可以经过非AMPK信号通路按捺26S蛋白酶体，导致细胞逝世，这大大约束了该药物的临床使用。
另一种小分子“药物”PT1或可经过免除催化亚基的阻抑效果而激活AMPKα1及AMPKα2，因而，虽然PT1在心脏中的效果尚待探究，可是PT1现已显现出靶向定位与多种AMPK复合物的才能。
（3）需求留意的问题
在开发AMPK激动剂药物时需求留意以下两点。
榜首，AMPK激动剂或仅适用于断定病因的心衰医治，虽然在小鼠心梗及缺血再灌转损害模型中，AMPK激动剂都显现出心肌维护效果，可是在大鼠缓慢容量超负荷模型中却没有这种效果。
第二，AMPK在体内广泛表达，调理多种生命活动，且不同安排的AMPK异二聚体复合物亚基成分差异较大，因而，为了最大极限的进步效果、下降药物毒性，咱们有必要靶向定位AMPK特异性亚型。
2. eNOS/NO/cGMP通路
一氧化氮（NO）是一类由内皮细胞开释的具有分散性的信号分子，经过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）可促内皮细胞开释NO，eNOS一起可促环鸟苷酸（cGMP）出产，发生平滑肌松懈效果。eNOS在心脏中亦有表达，并且NO与cGMP可激活多种心肌维护通路。
（1）磷酸二酯酶按捺剂
磷酸二酯酶（PDE）可催化降解cGMP，药物按捺PDE可以调理eNOS/NO/cGMP通路。PDE5型按捺剂（PDE5Is）开始用来医治心绞痛，现用于医治勃起功用障碍及肺动脉高压。更为重要的是，PDE5Is经过上调PGC1α及后续添加mtDNA数量，PDE5I可促线粒体生物组成。
临床研讨显现给予NYHA心功用Ⅱ或Ⅲ级心衰患者PDE5Is可改好心指数、射血分数及其他心功用目标。
（2）叶酸医治的可行性
除了按捺PDE活性，咱们可经过直接进步eNOS活性激活NO/cGMP，这点特别适用于心脏负荷添加的状况。四氢生物蝶呤（BH4）可按捺eNOS解偶联，并反转左室肥厚、保持心功用、削减纤维化。
叶酸可以弥补耗费的BH4，研讨已证明叶酸经过添加eNOS生机起到维护心脏的效果。叶酸缺少与BH4阻滞都与线粒体数量及功用减退相关。
3.白藜芦醇
（1）红酒与心衰
白藜芦醇是红酒中含有的一种具有心肌维护效果的多酚化合物，有研讨指出白藜芦醇或具有促线粒体生物组成效果。白藜芦醇可一起激活eNOS（73）与AMPK（74，75），并经过上调PGC1α、NRF及Tfam促线粒体生物组成。
白藜芦醇可以添加骨骼肌的线粒体体积与密度、添加mtDNA数量、进步线粒体酶活性及线粒体氧化才能，上述改变与运动功用改进及静息心率下降相关。
（2）临床研讨
动物研讨现已翔实描绘了白藜芦醇抱负的心肌维护效果，一项小型人群研讨显现，给予 40例心梗患者每天10mg白藜芦醇医治，可有用改进患者心脏舒张功用，并且医治组LDL水平下降，内皮功用得到改进，可是该研讨未检测线粒体数量及功用。
一方面，研讨者发现白藜芦醇不能反转大鼠主动脉—腔静脉分流模型中由容量负荷所形成的的心脏肥厚。因而，白藜芦醇或适用于特定的临床状况，如高血压或心梗后医治等。
（3）美中不足
在长达4周的Ⅰ期健康人群试验中，白藜芦醇并为显现出任何毒副效果，可是药物自身半衰期仅为8至14分钟，并且可以在机体内广泛代谢，因而咱们很难经过动物模型的成果揣度人体所需的药物剂量，开发半衰期更为耐久的白藜芦醇类似物或可处理该问题。
Ⅱ线粒体氧化应激
一、病理生理
处于衰竭状况的心肌细胞的活性氧（ROS）生成明显添加，这点在动物模型及人群研讨中均得到了证明。ROS或许首要来自线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ、Ⅲ解偶联。
在心衰进程中，线粒体ETC复合物活性被按捺，研讨显现中止线粒体的生物产能功用会导致ROS添加及DNA氧化损害，别的研讨者现已开始找到了线粒体功用障碍与ROS的病理生理间或许存在的联络。
ROS在心衰进程中的切当效果争议较大、尚待研讨，其间一个或许的机制为细胞结构及线粒体结构的机械损害，形成心功用不全。除了损坏细胞成格外，ROS还影响其他信号级联，例如已知的“肥厚”通路蛋白激酶C、MAPK、JNK及Ras。
二、医治战略
已然ROS可以经过多个方面诱导心肌肥壮，那么咱们应将其视为一个重要的心衰医治靶点。
1. MitoQ
（1）抗ROS界的新星
线粒体靶向抗氧剂的代表性药物非MitoQ莫属，该药是一种链接于三苯基膦（TPP）的醌醇类ROS铲除剂。TPP是一种亲脂类化合物，可以简单的经过生物膜安排并在线粒体基质中累积影响膜电位。Mito铲除ROS的机制为氧化醌醇结构，而Mito 的被氧化醌醇可以在线粒体复合物Ⅱ的效果下敏捷被复原。
长时刻服用MitoQ不会影响血糖、胰岛素、游离脂肪酸及胆固醇水平，并且还有必定的降甘油三酯效果。与正常小鼠比较，MitoQ小鼠的心脏与肝脏的基因表达谱无任何改变。因而，MitoQ是一种安全、可口服的且不影响机体任何正常基线水平的小分子药物。
（2）抱负的靶向定位
动物试验证明晰MitoQ可以明显削减心脏缺血再灌注损害，这种效果被进一步证明是MitoQ经过铲除线粒体内ROS水平而取得的，因为单纯给予可以穿膜但无ROS铲除效果的甲基化TPP或单纯给予不能穿膜但可以铲除ROS的短链醌醇均不能削减缺血再灌注损害。
别的，研讨者也在其他试验模型上证明晰MitoQ的维护效果，包含阿霉素致心脏损害、脂多糖致肝损害=、1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氢吡啶的脑黑质毒性效果。
（3）防患认为然
虽然包含MitoQ在内的TPP链接型抗氧剂显现出巨大的医治潜力，付诸实践仍然存在一些困难。吸取此类药物需求必定的线粒体膜电位，可是心衰会严重影响电位水平，并且假如过多的在线粒体基质内堆集阳性TPP很或许导致线粒体去极化，那么一些副效果或许会因而呈现。
2. Szeto-Schiller肽
（1）人工新药物
与TPP链接型抗氧剂不同，短链（小于10个氨基酸）Szeto-Schiller（SS）肽可以选择性的进入线粒体基质中而不受线粒体膜电位的影响。SS肽可以被线粒体快速吸取，其线粒体吸取量是胞质其他部位的3000至5000倍。
迄今为止，研讨者现已组成了多个SS肽亚型，其间凭仗抗氧化效果，含酪氨酸的SS-02及SS-31显现出抱负的医治使用远景。
（2）新式心衰肽类药物
研讨显现在给予线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ按捺剂的细胞中，参加SS-02及SS-31可以削减细胞内线粒体的ROS生成。研讨者发现于心梗前或再灌注前给予SS-31医治给有用下降梗死面积及脂质过氧化目标，一起添加心脏ATP数量。
因为溶解度、安稳性、铲除过快或无法穿膜等问题，肽类制剂常的药物远景多不被看好，可是研讨现已显现出SS肽优异的药物动力学特性。在净电荷3+的条件下，SS肽是水溶性的，且在37℃条件下其水溶液安稳时刻长达6个月。
SS肽可以经过静脉、腹膜下或皮下多种方法给药，且可敏捷被机体运送诚意、肾、肺、脑等高灌注器官中。并且SS肽的酶降解效果很低，全血培育2小时候性质仍然安稳。低医治剂量的SS肽毒性效果非常弱小，而小鼠养殖5个月未发现SS肽有任何副效果。
因而，SS肽是心衰医治范畴很有远景的药物候选制剂，可是需要进一步人群研讨证明其效果。
3.锰超氧化物歧化酶/过氧化氢酶类似物
超氧物歧化酶（SOD）是一种具有将超氧游离基转换为过氧化氢与O2的含金属抗氧化剂。锰超氧化物歧化酶是一种线粒体特异性SOD，散布与线粒体基质，其超表达具有必定抗心衰效果。人们现已组成了一些锰SOD无机类似物，并发现这些组成物在氧化应激条件下表现出维护效果。
其手性衍生物具有锰SOD和过氧化氢酶相同的抗氧化效果，且好像可以在心脏发挥效果，例如EUK-8与EUK-134已被研讨者证明有杰出的ROS铲除效果。
研讨者正在展开有关锰SOD/过氧化氢酶类似物的研讨并开发期潜在效果，而这为临床供给了一个令人兴奋的新医治方向。
Ⅲ线粒体铁稳态
一、病理生理
事实上，很多研讨显现心衰患者体内总铁含量处于一个负平衡状况，有适当一部分心衰患者罹患缺铁性贫血，并且临床研讨证明，不管心衰患者是否存在贫血，给予心衰患者铁剂医治可以有用改进症状。
可是，跟着深入研讨铁在心衰中的效果，研讨者发现线粒体铁堆集可导致或加重心肌病变。这其间最有名的当属弗里德希氏共济失调（FRDA）引发的心肌病，FRDA患者存在发展性心肌病变，其特点是广泛性线粒体功用不全及氧化损害，可是FRDA病变个别与正常个别的心脏总铁量无差异。
关于此类患者，可进入线粒体的铁鳌合剂去铁酮伴抗氧化剂医治计划可以反转疾病表型，这证明晰线粒体铁含量在心功用不全中的效果。近期的许多研讨也证明晰线粒体铁堆集可加快心衰发展。
二、医治战略
这样以来，咱们的心衰医治中有关铁的计划就不该局限于弥补全身性铁贮备，而更应着眼于细胞内铁贮备的再分配，行将线粒体过度堆集的铁转运至其他缺铁的细胞或安排。这点现已得到了研讨证明。
医治方面要求药物有必要可以将线粒体的游离铁转移至细胞其他部分，且不能过度螯合全身铁离子而加重缺铁。
（1）去铁酮
去铁酮（DFP）具有细胞内铁再分配效果，DFP是一种口服的效果于含铁细胞的可逆性铁螯合剂，研讨显现DFP进入细胞后可削减线粒体游离铁，并以铁螯合剂的方式出胞，将螯合铁转运至血中脱铁运铁蛋白，这样既下降了线粒体铁含量，又添加了全身可用铁含量。
FRDA患者服用6个月DFP后，其神经症状得到明显改进，并削减小脑齿状核的铁含量，一起DFP未显现出任何血液方面的副效果。
（2）PIH类似物
疏水性铁螯合剂吡哆醛异烟腙（PIH）类似物可选择性转运兔网织红细胞线粒体的铁（，或可作为FRDA及其他与线粒体铁负荷相关的疾病的医治药物，其代表药物为2-吡啶甲醛异烟酰腙（PCIH），可是PCIH的满是效果需要进一步研讨。
