现在，短效β2受体激动剂（SABA）在临床上仅仅用于哮喘急性发生时的对症医治。虽然长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）作为COPD保持用药的位置早已建立，可是其在哮喘中的运用价值终究怎么，现在还不清晰。来自美国纽约西奈山医学院的Linda Rogers就以上问题结合最新文献进行了总述，文章宣布于2015年1月的《Curr Opin Pulm Med》杂志上。
导言
支气管舒张剂在哮喘的急性发生以及保持医治上具有重要的位置。在现有的支气管舒张剂中，β2受体激动剂被攻略视为一线用药。短效β2受体激动剂（SABA）比方硫酸沙丁胺醇，被引荐为门诊或许住院哮喘患者急性发生时的缓解用药。
只要当患者运用足量吸入糖皮质激素（ICS）后依然无法有用操控症状时，加用可吸入的长效β2受体激动剂（LABA）例如沙美特罗以及福莫特罗才会起效。在这种情况下假如要到达彻底操控的方针，惯例联合运用ICS加LABA，能够改进患者肺功用，缓解其症状，削减急性发生的次数以及下降ICS的用量。
可是，哮喘患者运用LABA的长时刻安全性受到了质疑，美国食品药品办理局（FDA）引荐在哮喘患者的症状得到操控后，应从其医治计划中撤消此类药物。此外，有一些哮喘患者即便运用了中等量的ICS加LABA，依然不能够有用操控其症状。
可吸入的抗胆碱能药物是另一种支气管舒张剂，首要用于缓慢阻塞性肺疾病（COPD）患者的办理。短效抗胆碱能药物（SAMA）比方异丙托溴铵，首要限于用来缓解成人或许儿童哮喘患者急性发生时的症状，尤其是要与SABA联合运用。
最近有一些研讨点评了长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）如噻托溴铵，作为缓慢哮喘患者保持用药的价值。
哮喘患者可运用抗胆碱能药物的理由
副交感神经经过外周的抗胆碱能受体信号通路，来调理过敏性疾病（包含哮喘）患者的气道口径和气道炎症。其效果的效应安排包含气道的平滑肌和粘液腺体。胆碱能活性增强是气道平滑肌缩短的首要驱动要素，关于哮喘患者而言气道平滑肌缩短增强是导致其症状的首要原因。
更重要的是，大多数哮喘患者因为胆碱能活性添加和气道平滑肌肥大会产气愤道高反响性。别的，副交感神经通路还能够调理炎症细胞和其他的非炎症细胞包含成纤维细胞，一起导致气道炎症以及气道重塑。
动物和人体试验都清楚的显现了阻断肺部胆碱能神经活性的长处，不仅是经过调理气道缩短来改进肺功用，并且能够发挥非支气管舒张的效果，包含削减粘液排泄和减轻气道高反响性。
抗胆碱能药物的药理学
肺部有5种毒蕈碱样受体，分别是M1，M2，M3，M4和M5，可是只要M1，M2，M3能够发挥效果。在副交感神经节中毒蕈碱样受体密度最高，其次是粘液腺，平滑肌和神经纤维。吸入抗胆碱能药物（也叫做吸入毒蕈碱样拮抗剂），可效果于这些受体，被用来医治气道疾病的前史现已很长了。
早在17世纪，印度药典就引荐吸入具有抗胆碱能效果的植物生物碱药物比方颠茄和曼陀罗，来医治各种包含哮喘在内的气道痉挛。19世纪前期，抗胆碱能生物碱被引进欧洲和美国，以阿托品或许曼陀罗雪茄、卷烟的方法医治急性哮喘。
可是，运用这类制剂最首要的忧虑在于其安全性，尤其是阿托品这类叔胺类复合物，能够轻松的透过血脑屏障。对其安全性的忧虑使得人们开发出了组成的季胺类化合物，在吸入给药时简直不透过血脑屏障。
异丙托溴铵是一种效果时刻相对较短的药物，一般只要4到8小时。能够经过定量吸入器（MDI）或许气雾剂的方法给药。别的，它与沙丁胺醇放在同一个设备中制成的联合制剂能够作为COPD的保持用药。在哮喘医治中其首要局限于操控急性发生时的症状。
2000年前期呈现了噻托溴铵，其效果时刻至少为24小时，因而作为COPD保持用药时引荐每日一次给药。噻托溴铵能够经过干粉剂（DPI）的方法吸入，但最近呈现了软雾吸入剂（SMI）这一种新的给药方法。
最近，许多新式的LAMA也被同意进入临床（aclidinium，glycopyrinium，umeclidinium），他们能够每日两次或许每日一次给药，独自或许联合吸入LABA医治COPD。
短效抗胆碱能药物在哮喘急性发生和缓慢办理中的临床价值
短效抗胆碱能支气管舒张剂一般被用于儿童和成人哮喘急性发生时的对症医治。在SABA的基础上加用异丙托溴铵医治哮喘急性发生的体系性回忆显现，联合用药只能适度改进患者的肺功用，但却能够显着的削减住院次数。
成人或许儿童哮喘患者只要在中至重度发生时才能从联合用药中获益。儿童患者的运用获益只限于急诊用药，住院后两种支气管舒张剂联用，并没有显现出能够削减住院天数，或许改进其他临床预后的效果，因而不做引荐。
缓慢成人哮喘患者运用SAMA一般局限于无法耐受SABA的患者，或许作为具有潜在心血管疾病危险患者的代替医治。成人哮喘患者的研讨发现，虽然SAMA在改进患者呼吸困难评分和呼气峰流速（PEF）方面具有统计学含义的显着差异，可是其效果很小，简直没有什么临床价值。
与SABA比较，SAMA一般被以为起效更慢，并且舒张支气管的效果稍弱。可是最近的一项研讨发现，这两种支气管舒张剂在哮喘患者进行支气管舒张试验时，对改进FEV1的效果相似，从而对这一观念提出了质疑。有关SAMA的心血管安全性方面的数据比较对立，与SABA比较，在高危险人群中，其预期的安全性还不清楚。
这些没有宣布的数据显现联合运用SABA和SAMA能够增强其心血管效果。联合用药能够发生更强的支气管舒张效果，可是其临床价值还不清楚。即便存在很大局限性的兼并剖析也发现，对立惯例联合运用SABA和SAMA医治哮喘仍是能够有少许的获益。
长效抗胆碱能药物在单用ICS无法有用操控的患者中的临床价值
虽然现已运用最大剂量的ICS加LABA，仍有25-38%的哮喘患者未到达操控。关于现已晋级到全球哮喘防治建议（GINA）第4、5级操控用药的患者来说，还能够挑选加用的药物包含：白三烯调理剂，茶碱，抗IgE单克隆抗体，口服激素以及支气管热塑成形术，
这些医治有不少问题比方效果有限，价格昂贵，难以取得，运用不方便或许有严峻的副效果。无论是FDA仍是欧洲药品办理局都没有同意最新的攻略引荐LAMA作为哮喘的晋级医治。无论怎么，一些原创性研讨仍是提示咱们，关于严峻哮喘或许哮喘-COPD堆叠综合征的患者运用LAMA或许获益。
有研讨针对单用ICS无法到达操控的哮喘患者，或联合运用ICS加LABA无法操控的重症哮喘患者，加用长效抗胆碱能支气管舒张剂来医治。成人未操控哮喘的噻托溴铵晋级医治（TALC），是一项三向、双盲、三模仿穿插试验，
针对虽然运用中到很多的ICS症状仍未有用操控且FEV1<70%的哮喘患者，比较医治上加用噻托溴铵和将ICS剂量翻倍（首要优势比较），或许加用噻托溴铵与加用沙美特罗（非必须非劣效性比较）之间的差异。
加用噻托溴铵组在首要结尾，上午PEF以及非必须结尾（FEV1、症状评分以及哮喘操控的天数）上都优于将ICS剂量翻倍组。在上午PEF和其他结尾上噻托溴铵都不劣于沙美特罗。
一项随机、双盲、穿插研讨调查了噻托溴铵和安慰剂比较，关于未操控的重症哮喘患者的安全性和效果。虽然试验中患者仍是运用了大剂量的ICS加LABA，在FEV1的峰值、首要结尾等指标上，活跃医治组仍是优于安慰剂组。
风趣的是，在症状和健康状况上没有调查到显着的差异，加用SABA也只能取得很小且不具有显着含义的差异。关于特别的β2受体基因型的哮喘患者，因为忧虑LABA或许具有的副效果，Bateman等将具有这种基因型且单用ICS无法有用操控的哮喘患者挑选出来，用LAMA代替LABA进行医治。
这一研讨发现，每周上午用药前患者PEF的均值（其首要结尾），在保持ICS加LABA以及将LABA换成LAMA两组之间没有差异。其他的结尾在噻托溴铵组和LABA组之间也很相似，提示这两种药物关于单用ICS无法有用操控的哮喘患者效果相似。
LAMA作为ICS加LABA无法有用操控的哮喘患者三联用药的临床价值
两个包含有800名患者的重复的随机对照研讨，比较了LAMA和安慰剂对重症哮喘患者的效果，其重症的界说为患者惯例运用中等剂量ICS加LABA时，在吸入支气管舒张剂后FEV1依然低于80%估计值，并且入组前一年至少有一次哮喘的急性发生。
在ICS-LABA的基础上加用LAMA后，作为首要结尾的FEV1显着提高了，并且第一次急性发生的时刻也延长了（依照美国胸科医生协会和欧洲呼吸病学会的界说）。在医治的48周内15名需求防备急性发生的患者，需求口服激从来操控急性发生的次数削减了21%。
风趣的是，两组在没有症状的天数，或许SABA的运用上没有差异，在哮喘评分比方哮喘操控量表（ACQ）或许哮喘日子质量量表（AQLQ）上，连最小的临床显着性差异也没有调查到。
随同这个研讨一起宣布的社论，提出了经过肺部给药器运用噻托溴铵对心血管体系安全性的忧虑，可是当Tiospir研讨发现噻托溴铵没有添加心血管体系的副效果后，相关的忧虑也削减了。
最近宣布了一篇关于抗胆碱能药物医治哮喘的体系性回忆，共纳入了5个随机对照研讨和两个敞开标签的非对照研讨，可是其在数据库中和数据剖析时排除了那些患者数量少和设计时均质性纷歧的研讨。截止到现在，在ICS-LABA的基础上加用LAMA的长处，还没有和白三烯调理剂，奥马珠单抗或许茶碱等做过直接的比较。
现在为止，研讨人员尚无法断定哪些哮喘患者能够从加用LAMA的医治中获益。大部分研讨都挑选至少运用了中等量的ICS后依然有气流受限的患者。一个原创性研讨发现β2激动剂中的单核苷酸多肽Arg16Gly与肺功用对噻托溴铵的反响相关。
在随后宣布的文献中，TALC研讨的作者评价了一项事前设定的假说，即患者基线时对单用SABA或许SAMA有反响，能够用来猜测其对相应的长效制剂的反响。多少有些意外的是，对SABA而不是SAMA有快速反响的患者，以及胆碱能样效果（能够经过调查心律变慢）更显着的患者，能够猜测其运用噻托溴铵会有肺功用的改进。
其他的人口学要素（种族、性别、BMI）和哮喘特征（特异性、血清IgE水平、痰嗜酸细胞计数、FeNO、哮喘病程）都无法用来猜测是否会有显着的反响。大多数现已宣布的研讨中，LAMA都没有削减SABA的运用频率，或许改进患者片面的成果比方像ACQ或许哮喘操控测验（ACT），
虽然各研讨中都相对共同的陈述患者肺功用有改进。这些研讨提示咱们，LAMA在对肺功用的效果和症状的影响之间，还不具有显着临床含义的相关，或许咱们现在运用的以患者为中心的结局评分，对发现疾病严峻程度的改变上不灵敏。
定论
咱们能够得出定论，无论是单用ICS或许联合运用ICS-LABA，加用噻托溴铵都能够改进患者的肺功用。运用噻托溴铵作为保持用药能够削减ICS的用量，或许代替LABA作为与ICS联合的保持用药。直到这篇总述宣布时，大型的随机对照研讨都是查验噻托溴铵对哮喘的效果，而没有触及其他的LAMA。
可是，现在正在活跃研讨抗胆碱能药物在哮喘医治中所能发挥的更大价值，查询clinicaltrials.gov会找到不少LAMA医治哮喘的注册研讨，包含针对成人不同严峻程度的哮喘，儿童和青少年患者，作为与ICS、LABA联合“三联用药”，以及与其他药物的不同组合。
