非通明肾细胞癌（RCCs）是一组异质性疾病，具有不同的分子驱动、安排学和临床体现。美国的 Valenca 博士在 Clin Adv Hematol Oncol 杂志上宣布系列文章，对非通明 RCC 作了具体的论述，本文侧重介绍非通明 RCC 的医治。
非通明 RCC 包含乳头状 RCC、嫌色 RCC、调集管癌（CDC）、肾髓质癌和与 Xp11.2 易位相关的肾癌等。此外是否具有肉瘤样成分对 RCC 的临床特征也是至关重要。
大都通明 RCCs 为发出，与希林病无关，但 VHL 基因在大都通明 RCCs 病例中存在体骤变失活，导致 VHL 蛋白功用改动。VHL 蛋白对低氧诱导因子有按捺效果，而低氧诱导因子的功用是活化与增殖、血管重生和细胞外基质构成有关的基因。因而 RCC 成为研讨低氧诱导因子途径改动的最佳临床模型。
自 2005 年以来，多个靶向上述途径的药物已获批医治通明 RCC，有用且耐受性优于传统含细胞因子的免疫医治，如干扰素α和高剂量白介素 2。现共有 7 种药物：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司、坦罗莫司、贝伐单抗。但上述药物医治非通明 RCC 的数据很少；以往研讨显现细胞因子和细胞毒医治非通明 RCC 的活性极低，但 CDC 破例。
搬运性疾病的医治
一旦呈现搬运，非通明 RCC 的特征之一就是对传统的全身医治耐药，生计率极低。现有多项研讨企图阐明各种药物在非通明 RCC 中的效果。
1. 靶向非通明 RCC 中的 VEGF 途径
非通明 RCC 中未发现 VHL 基因功用性缺失，但血管内皮成长因子（VEGF）受体和其配体在某些亚型中过表达，如乳头状 RCC 和嫌色 RCC，但现有研讨中酪氨酸激酶按捺剂的效果令人绝望。一项归入 21 例非通明 RCC 患者的研讨中，选用舒尼替尼医治，总反响率（ORR）14.3%，52.4% 的患者临床获益（客观反响或疾病安稳）。
Choueiri 的研讨中包含 53 例乳头状和嫌色 RCC，比较索拉非尼和舒尼替尼。2/12 例嫌色 RCC 对索拉非尼有反响，1 例对舒尼替尼有反响，中位无开展生计（PFS）10.6 个月；乳头状 RCC 中，舒尼替尼的 ORR 和中位 PFS 优于索拉非尼，别离为 4.8%、11.9 个月和 0、5.1 个月。因为病例数少，不易得出清晰定论，但舒尼替尼医治乳头状 RCC 的 PFS 与通明 RCC 相似。
种族和患者的遗传要素或许对医治反响有影响。一项小型研讨中归入了 31 例韩国患者，大都为 2 型乳头状 RCC，11 例（35%）取得部分缓解，17 例（55%）疾病安稳，中位 PFS 为 6.4 个月，中位总生计（OS）25.6 个月。
另一项归入 202 例非通明 RCC 的研讨，选用索拉非尼医治，107 例乳头状 RCC，部分反响和疾病安稳者别离为 3% 和 81%；20 例嫌色 RCC，部分反响和疾病安稳者别离为 5% 和 5%，非通明 RCC 的中位 PFS 为 24 周。
还有归入 4371 例 RCC 患者的实验，选用舒尼替尼医治，588 例为非通明 RCC，其间 11% 取得客观医治反响，中位 PFS 为 7.8 个月，中位 OS 为 13.4 个月。还有二项前瞻性研讨归入各种亚型的非通明 RCC（大都为乳头状 RCC），医治反响率约 5%，53%-68% 体现为疾病安稳。嫌色 RCC 好像医治成果更好，但一般嫌色 RCC 的预后也较好。
一项 2 期前瞻性实验评价了 VEGF 按捺剂舒尼替尼的医治反响，研讨中包含 28 例未承受过医治的乳头状 RCC 患者，22 例可评价，只要 1 例患者为部分反响，大部分患者疾病安稳。
成人 Xp11.2 易位相关癌症的预后很差，但回忆性研讨和病例陈述中 VEGF 按捺医治的客观反响率和 PFS 与通明 RCC 相似或略低，别离为 20% 和 7.1 个月；支撑 CDC 选用 VEGF 按捺剂医治的研讨很少，因为 CDC 的侵袭性、高度增殖性的实质，一般选用含铂或含紫杉类的化疗作为首选医治，VEGF 靶向药物可考虑用于不适合化疗患者或二线医治。
VEGF 按捺剂对伴有肉瘤样成分的 RCC 或许也有用，一项研讨中 23 例患者承受舒尼替尼医治，客观反响率 30%，疾病安稳率 22%；还有回忆性研讨舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗单药或联合用药的医治反响，43 例患者中 19% 存在部分反响，挨近一半疾病安稳，肉瘤样成分少于 20% 的患者成果更好。
2. mTOR 按捺剂
通明 RCC 和其它亚类 RCC 存在 mTOR 途径下流效应子过度表达和活化。一项 3 期研讨比较坦罗莫司、坦罗莫司联合干扰素α（IFN-α）、IFN-α一线医治预后差 RCC，3 个医治组中一切类型的肿瘤反响率相似，为 7%-11%，但坦罗莫司组的中位 OS 显着优于其它 2 组，进一步剖析显现非通明 RCC 和安排学不清晰 RCC 的中位 OS 与通明 RCC 相似，成果支撑 mTOR 按捺剂医治非通明 RCC。
REACT 研讨查验依维莫司是否有医治效果，研讨中包含非通明 RCC 患者 75/1367 例，非通明与通明 RCC 医治成果相似，中位医治持续时刻约 3 个月，客观反响率令人绝望，别离 1.3% 和 1.7%，好像疾病安稳是仅有的医治获益标志，非通明 RCC 和通明 RCC 别离为 49.3% 和 51.6%。
一线 mTOR 按捺剂医治非通明 RCC 有用的数据来自世界搬运性 RCC（mRCC）数据库，回忆性剖析显现 mTOR 按捺剂医治有用。127 例患者中 51 例为非通明 RCC，24 例具有肉瘤样特征，大部分患者承受了坦罗莫司医治，非通明 RCC 患者的中位 PFS 和 OS 为 4.8 和 14.3 个月，而依维莫司的 PFS 和 OS 为 3.3 和 20.6 个月。
RECORD-3 实验比较一线依维莫司医治开展后给予舒尼替尼和一线舒尼替尼医治开展后给予依维莫司（规范医治），471 例 mRCC 中 66 例为非通明 RCC，依维莫司一线医治与舒尼替尼一线医治比较，未到达非下风规范。成果支撑一线舒尼替尼医治开展后给予依维莫司持续作为规范医治。
ESPN 实验初次比较了 VEGF 按捺与 mTOR 按捺医治非通明 RCC，一切非通明 RCC 的亚型和伴有 20% 肉瘤样成分的通明 RCC 能够入组，首要意图评价依维莫司是否能延伸 PFS 到 20 周，舒尼替尼医治的 PFS 为 12 周作为基线，疾病开展后能够穿插医治。
ESPN 实验成果标明依维莫司和舒尼替尼中等程度有用，一线舒尼替尼医治的 PFS 和 OS 倾向于更长，但无显着差异。嫌色 RCC 一线依维莫司或舒尼替尼医治的 ORR 别离为 2.8% 和 6%，同一切安排类型 RCC 比较，嫌色 RCC 的中位 OS 更长，依维莫司或舒尼替尼组别离为 25.1 和 31.6 个月。该实验因中期剖析 OS 显现医治无效而提早停止。
正在进行的 II 期 ASPEN 实验拟评价舒尼替尼和依维莫司在非通明 RCC 中的抗肿瘤活性。这项研讨的重点是乳头状 RCC 和嫌色 RCC，不包含伴有肉瘤样分解的通明 RCC、髓样癌和 CDC。
Pal 等观察到在 RCC 标本的肉瘤样区域 Aurora A 激酶过度表达和 mTOR 途径活性添加，据此 mTOR 和 Aurora A 激酶按捺剂或许成为伴有肉瘤样分解 RCC 的医治挑选。在一项回忆性研讨中归入了 23 例伴有肉瘤样分解的通明 RCC 患者，中位 PFS 和 OS 别离为 3.5 和 8.2 个月。
3.MET 按捺剂
MET 按捺剂医治 RCC 从理论上也是合理的挑选。MET 基因骤变与大都遗传性乳头状 I 型 RCC 和小部分发出乳头状 RCC 有关，但一切乳头状 RCC 中都存在 MET 活性添加，是基因拷贝数添加或共活化因子上调所造成的。通明 RCC 中 c-MET 表达添加，是失活 VHL 基因促进 MET 结构性磷酸化所造成的，估测 MET 蛋白磷酸化有调理细胞间粘附结构的效果，可诱导肿瘤细胞增殖、导致原癌基因扩增。
已有实验检测 c-MET 靶向药物医治 RCC 的效果，包含 foretinib, rilotumumab, tivantinib 和 cabozantinib。
Foretinib 是靶向 MET、VEGF 和多个其它受体的酪氨酸激酶按捺剂 ，一项研讨中归入 74 例乳头状 RCC 患者，成果显现 Foretinib 有用，尽管 ORR 只要 13.5%，没有到达预先设定的 25%，但 PFS 为 9.3 个月，优于 VEGF 受体按捺剂医治通明 RCC 的 PFS。若患者具有 MET 胚系骤变则效果更显着，50% 可取得部分反响，而无骤变者只要 9%。
Rilotumumab（AMG 102）是全人源化单克隆抗体，特异性的靶向肝细胞成长因子（HGF）。一项 II 期研讨中归入一切类型的 mRCC，大都患者对以往的全身医治耐药。4/7 例乳头状 RCC 疾病安稳，无客观反响，中位 PFS 为 3.4 个月。
Tivantinib 是挑选性、非竞争性 c-MET 按捺剂，一项 I 期实验归入 5 例非通明 RCC 患者，最好的医治反响是 3 例患者疾病安稳。一项 II 期研讨中 6 例患者为 Xp11.2 易位 RCC，此类患者的 MET 受体基因在小眼变形转录因子（MITF）效果下上调，因而选用 MET 按捺剂医治是合理的，成果只要 3 例患者疾病安稳，PFS 仅有 2 个月，效果不满意。
Cabozantinib 是多激酶按捺剂，按捺的多种受体中包含 c-MET 和 VEGF 受体，在医治通明 RCC 中十分有远景，难治患者中 ORR 为 28%，中位 PFS 为 12.9 个月，现在有临床研讨正在进一步评价 Cabozantinib 在 RCC 中的效果。
4. 细胞毒药物化疗
总的来说 RCC 对细胞毒药物医治拮抗，客观反响率一般低于 5%，在小型系列研讨中显现对侵袭性较强的某些亚型或许中等程度有用。例如一项 II 期研讨中 51 例搬运性非通明 RCC 患者选用卡培他滨医治，客观反响率 26%，疾病安稳 47%，中位 PFS 和 OS 别离为 10.1 和 18.3 个月。有报导 CDC 和 RCC 肉瘤样变体对卡培他滨也有医治反响。
一项 II 期研讨陈述吉西他滨联合铂剂医治 CDC 有用，23 例患者客观反响率 26%，其间 1 例为完全反响，疾病安稳率为 44%，总的临床获益率达 70%，中位 PFS 和 OS 别离为 7.1 和 10.5 个月。
一项小型系列研讨和病例陈述证真实吉西他滨和铂剂联合的基础上参加贝伐单抗能够添加医治活性，6 例承受医治的患者中 2 例为完全反响，3 例为部分反响，1 例为疾病安稳，中位 PFS 和 OS 别离为 15.1 和 27.8 个月。
肉瘤样分解的肿瘤侵袭性更强，因而测验选用吉西他滨和阿霉素医治。研讨证明客观反响率 16% -39%，其间包含完全反响者。与此相反也有小型研讨未证明吉西他滨联合阿霉素和异环磷酰胺联合阿霉素对肉瘤样分解肿瘤有医治效果。一般对肉瘤样分解 RCC 初始选用化疗，因为 VEGF 按捺剂与化疗有相似的医治反响率，因而一线 VEGF 按捺剂医治也是合理挑选。
现有实验正在查验化疗联合 VEGF 按捺剂医治肉瘤样分解 RCC。一项 II 期研讨查验舒尼替尼联合吉西他滨医治肉瘤样分解 RCC 或高危 RCC，肉瘤样分解 RCC 的 ORR 和 SD 别离为 26% 和 38%。另一项正在进行的 II 期实验比较舒尼替尼和舒尼替尼联合吉西他滨；一项 II 期研讨评价卡培他滨、吉西他滨联合贝伐单抗医治肉瘤样分解 RCC 的安全性和有用性。
5. 减瘤性肾切除和搬运灶切除
免疫医治年代，二项随机临床实验证明全身 IFN-α医治前行减瘤性肾切除可使 OS 获益；二项回忆性研讨标明靶向医治联合减瘤性肾切除医治 mRCC，大都患者获益于原发灶切除，但依据 IMDC 规范（International mRCC Database Consortium）具有预后差特征的患者不获益。二项正在进行的 III 期研讨前瞻性评价舒尼替尼联合减瘤性肾切除医治搬运性通明 RCC 的效果。
几乎没有数据标明减瘤性肾切除对搬运性非通明 RCC 的效果。一项回忆性研讨归入 591 例非通明 RCC 患者，承受减瘤性肾切除患者的癌症特异性和全因死亡率都低于未行手术者。交互模型研讨发现一切安排学类型 RCC 行减瘤性肾切除后全因死亡率都下降。
一项回忆性研讨中评分状况较差的通明和非通明 RCC 患者承受减瘤性肾切除，37.5%ECOG 评分 2 或 3 的患者术后评分改进，57.5% 承受了术后全身医治，中位疾病特异性生计 6.6 个月。评分 2 或 3 伴骨搬运症状患者从减瘤性肾切除中的获益未超越伴内脏搬运症状患者。总归研讨显现减瘤性肾切除可考虑用于非通明 RCC，但应参阅预期生计时刻、搬运方位和评分状况。
只要少量病例陈述标明非通明 RCC 的搬运灶切除可使患者长时间生计获益。归入一切 RCC 安排学亚型的大型研讨证明，搬运灶切除能够改进 OS，乃至能够治好，特别是搬运灶为单发或数量较少时。几项研讨中患者承受了肺搬运灶切除后，5 年生计率 38.5%-83.3%。
在缺少规范全身医治情况下，搬运灶切除对疾病负荷小且开展缓慢的患者是适宜的挑选，特别是临床通过趋于慵懒的亚型，如嫌色 RCC。
总结与展望
现有数据标明获批医治通明 RCC 的靶向药物对非通明 RCC 也有医治活性；III 期研讨证明坦罗莫司医治获益与舒尼替尼、索拉非尼和依维莫司医治获益相似；尽管 CDC 和肉瘤样分解 RCC 的预后差，但对化疗相对灵敏，有临床实验正在查验靶向医治联合细胞毒化疗对这二种类型肿瘤的医治效果。
尽管上述药物医治有用，但不能解决一切的问题，非通明 RCC 仍缺少有用的全身医治手法，所以寻觅新的医治手法势在必行。现在在多种实体瘤研讨中的一大热门是免疫节点按捺，它或许成为非通明 RCC 的合理靶位。
T 细胞表达操控免疫反响的要害受体，PD-1 是按捺性受体，表达于效应 T 细胞等免疫细胞上；配体 PD-L1 表达于多种正常安排和肿瘤，肿瘤的 PD-L1 与效应 T 细胞的 PD-1 结合，失活 T 细胞，这或许是肿瘤躲避宿主免疫进犯的机制；过度表达 PD-L1 是肿瘤预后差的体现，RCC 也是相同；靶向 PD-1 或 PD-L1 的抗体在 RCC 医治中已显现获益，但现在研讨多为通明 RCC。
最近 Choueiri 等发现 PD-L1 在非通明 RCC 的表达程度纷歧，CDC 和 Xp11.2 易位相关肾癌中表达更高，别离为 20% 和 30%，乳头状 RCC 和嫌色 RCC 别离为 10% 和 5.6%，非通明 RCC 高表达 PD-L1 提示预后差。有研讨归入 6 例非通明 RCC ，评价 PD-L1 抗体 MPDL3280A 的效果，ORR 为 17%， 20% 患者 PFS 达 24 周，阐明靶向 PD-1 途径医治非通明 RCC 有用。
各种表观遗传学改动，如组蛋白润饰和 DNA 甲基化，都与癌症发作开展有关，RCC 中更低的组蛋白甲基化水平与更高的肿瘤等级和病理学分期相关。靶向表观遗传学改动中的酶十分重要，或许会反转肿瘤、操控肿瘤成长。
体外研讨中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）按捺剂，如伏立诺他、羟肟酸（SAHA）和丙戊酸，都已证明对 RCC 细胞株有细胞毒效果，并可与其它药物如依维莫司等起协同效果。在 I/II 期研讨中，HDAC 按捺剂独自或与其它药物如索拉非尼联合，耐受性杰出，反响率在既往曾多次医治过的患者为中等程度。
在 RCC 中发挥效果的另一个表观遗传学机制是肿瘤按捺基因启动子区域甲基化缄默沉静，为了反转缄默沉静，能够使用去甲基化药物如阿扎胞苷。一项 I 期研讨中选用阿扎胞苷联合 HDAC 按捺剂丙戊酸医治，1 例快速开展的 RCC 患者疾病安稳 6 个月。现在阿扎胞苷联合贝伐单抗医治 RCC 正在研讨中。
尽管一直把非通明 RCC 看作一个疾病，但或许存在不同亚类，有着不同的病理驱动要素，因而需求愈加个体化的医治，但因为发病率低，大规模研讨很困难。现在要做的是鉴定非通明 RCC 的分子驱动，完全了解分子改动对发现新的医治战略十分要害。现阶段缺少有依据支撑的合理医治手法，肿瘤遗传学改动或许对辅导医治有协助。
