肾性贫血是终晚期肾病（ESRD）患者常见的并发症，铁剂和促红细胞生成素（EPO）是临床常用的医治药物。但有时即便予以了足量的 EPO 和铁剂，患者依然存在贫血。此刻咱们就要考虑到或许引起贫血的其它病因。来自美国纽约 Hofstra Northwell 医学院肾脏科的 Steven Fishbane 博士在 2017 年 7 月的 CJASN 杂志上宣布了一个教育查房病例，详细分析了一例血透患者难治性贫血的原因及医治进程。让咱们一同跟着该病例温习一下肾性贫血的相关常识吧！
病例介绍
一位 71 岁的晚年女人，因对 EPO 类似物医治反抗而承受点评。曩昔 5 年里，她承受了一周三次的中汗水透医治。ESRD 的原发病因不清。既往病史包含：甲减、抑郁症、高血压和乳腺癌。
在曩昔的 18 个月里，她的贫血变得越来越难医治，血色素（Hb）水平一般<10 g/dl，她需求大剂量的 EPO（见表 1）。她供认最近几个月的疲劳感添加了。在此次就诊点评前的两个月曾发生了一个无清晰确诊的昏厥的小插曲。
她现在的用药有：氨氯地平、西那卡塞、西酞普兰、司维拉姆、空隙运用静脉铁剂，每次透析时承受 EPO-α 2000U 医治。
体格查看：血压 160/84 mmHg，体温正常。除了右臂的动静脉内瘘和她左腿外侧的红斑，其他查看正常。
2016 年 1 月的实验室查看成果：Hb 水平 9.3 g/dl、正常红细胞指数、网织红细胞（Hct）计数 0.8%、转铁蛋白饱和度 30%、血清铁蛋白水平 191 mg/dl、Kt/V 1.43。2016 年 6 月甲状旁腺激素（PTH）水平 672pg/ml。
EPO 反抗的界说
关于 EPO 反抗并没有遍及认可的界说。全球改进肾脏病结局安排（KDIGO）贫血专家组将其界说为「假如运用安稳剂量的红细胞生成剂（ESA）医治后，依然需求 ESA 剂量添加 50% 才干保持安稳的 Hb 浓度」。咱们给出了一个简略的界说：在任何状况下都难以保持 Hb 在方针规模内，尤其是当每周 EPO-α的剂量>20000U 或达依泊汀α剂量>80ug/周。假如碰到患者体重极低或极高的状况，仍是引荐 KDIGO 界说的规范。
EPO 反抗的首要病因架包含对血液学的要素、炎症状况和潜在的与透析有关的可批改的要素三方面。详细包含：血液丢掉、铁缺少、炎症、感染、养分不良、血液系统疾病、透析相关的（依据 Kt/V 和 URR 判别的透析不充分、继发性甲状旁腺功用亢进）要素。
点评血液学要素
关于 EPO 反抗构成的贫血应该首要点评是否存在血细胞的生成缺点、血液丢掉或溶血。Hct 必定计数是了解对贫血的反响的一个杰出检测手法。低水平的 Hct 或许提示红细胞发生缺少。
对 EPO 反抗的研讨应该从点评失血开端。尽管铁缺少或许是条头绪，可是血清铁蛋白水平甚至在铁缺少的透析患者中也或许会升高。透析患者因为抽血采样、通过透析管路端口的出血时刻和通过透析器的凝血时刻延伸，缓慢失血的危险很高。此外，透析患者胃肠道失血的危险也添加。对失血的全面点评包含仔细查看血管通路或手术或许导致的额定失血以及大便隐血实验。
呈现铁缺少是 EPO 反抗的另一个重要原因，血透患者或许每年丢掉 1000-3000 mg 铁。在患者的铁剂医治进程中，点评铁饱和度和血清铁蛋白水平很重要。例如，一位患者尽管通过静脉铁剂医治，但铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平依然很低，那么透析中心的铁剂医治计划或许需求进步铁剂剂量。可是，需求较大剂量的 EPO 之前总是需求点评是否有大便隐血阳性，因为只需少量患者需求>50 mg/周的静脉铁剂来补偿透析相关的惯例铁丢掉。
至于点评铁状况，KDIGO 攻略指出「关于承受 ESA 医治而未承受补铁医治的成人 CKD 患者，咱们主张假如存在下列状况进行静脉铁剂实验：需求升高 Hb 水平或削减 ESA 剂量，而转铁蛋白饱和度<30% 且铁蛋白<500ng/ml」。
本例的患者血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平关于承受血透医治的患者而言偏低。尽管她连续的承受过静脉铁剂医治，可是缺少以保持满意的铁平衡，很或许是因为她的 EPO 反抗与相对铁缺少有关。
除了贫血部分的点评，肾脏科医师还应该调查全血细胞状况。呈现白细胞削减或血小板削减或许提示骨髓造血功用不良，需求转诊至血液科医师处。其它实验室查看项目需求留心红细胞指数、溶血的方针如胆红素、乳酸脱氢酶和结合珠蛋白水相等。
纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）是因为抗 EPO 抗体发生所导致的，是一种十分稀有可是很严峻的疾病，会导致 EPO 反抗进行性加剧需求输血。表现为 Hb 每周下降 1 g/dl，而且 Hct 计数<10000/mm3，一般更低，常常<3000/mm3。骨髓点评显现红细胞前体的别离和严峻丢掉。假如置疑 PRCA 的确诊，应当即停止运用 EPO，因为抗体会与一切的 EPO 制剂起反响。
点评炎症状况
引起 EPO 反抗的另一个重要原因就是呈现养分不良-炎症复合综合征（MICS），这其间包含炎症状况、蛋白能量养分不良和偶然的感染。透析患者较一般人群的炎症方针升高。研讨证明炎症方针（如 C 反响蛋白）较高的患者需求更大剂量的 EPO。病理生理机制没有清晰，可是血清铁调素（按捺贮存安排中铁的吸收和开释）水平添加，可利用的铁削减，至少是部分原因。
感染或炎症或许清楚明了，可是对藏匿性炎症的来历也应该进行点评。较少见的原因或许与导管和生物膜构成有关，旧的无功用性的动静脉移植物或许被感染。现已证明养分状况与 EPO 反响性之间存在负相相关系。但现在还没有必定的依据证明养分干涉能改进 EPO 的反响性。
这位患者长时刻的 EPO 反抗使得显性感染的或许性很小，可是在血透患者中常常能发现的藏匿的没有彻底被探明的微炎症状况或许导致了她的 EPO 反抗。对 C 反响蛋白的查看和临床点评并未发现感染或炎症是她 EPO 反抗的原因。
点评透析相关的要素
还应该点评与透析处方有关的潜在的批改要素和继发性甲状旁腺功用亢进（SHPT）。透析不充分是 EPO 反抗一个或许可是很少见的病因。事实上，该患者的 Kt/V 成果尚在可承受的规模内。
在文献中，SHPT 是引起 EPO 反抗的一个重要原因，在全段 PTH（iPTH）水平>600pg/ml 而且碱性磷酸酶（AKP）水平>160U/L 的患者中最常见。在美国，iPTH 水平>600pg/ml 的透析患者份额在 2010 年-2015 年期间从 11% 添加至 22%。
尚不清楚骨髓纤维化是否能彻底解说 EPO 的反响性下降。既往研讨证明许多贫血的透析患者存在 SHPT，进行甲状旁腺切除手术后 EPO 反响性该改进，贫血有所改进。维生素 D 或西那卡塞的药物医治或许也有用，能够削减高达 33% 的 EPO 剂量需求。
病例评论
当这位患者第一次在咱们这就诊时，咱们并未看到 iPTH 的查看成果。2016 年 1 月她的 AKP 水平是 800U/L，逐步升高至 2016 年 6 月的 2125U/L。这要高度置疑胆汁淤积性肝病、潜在的恶性肿瘤或严峻的甲状旁腺功用亢进症。对她的临床点评根本上排除了肝脏疾病或恶性肿瘤。当 AKP 水平添加时，假如骨病是首要病因的话，应检测骨特异性的 AKP 水平。
咱们接下来回忆了她的 iPTH 成果。2016 年 1 月时她的 iPTH 水平是 672pg/ml，仅稍高于 KDIGO 的靶方针规模。可是，在 2015 年 7 月时，她的 iPTH 水平是 1848pg/ml，接下来 2016 年 6 月时 iPTH 水平是 3994pg/ml。到 2016 年 6 月之前，除了外科切除手术医治外，没有其它医治办法。在 2016 年 6 月底进行了甲状旁腺近乎全切术。术后 iPTH 水平当即下降，血清 AKP 水平在接下来的 3 个月里下降至 245U/L。
在 2016 年 12 月之前，她的 Hb 浓度是 10.9 g/dl 伴跟着达依泊汀α剂量削减至 10000U，每周三次。EPO 反响性的明显改进与甲状旁腺切除术之间的时刻相关使咱们有理由以为严峻的甲状旁腺功用亢进是该患者 EPO 反抗最重要的原因。
这个病例留传的其它问题
首要，存在从达依泊汀α切换到 EPO-α。咱们不知道是否有依据支撑对其间一种药物反抗能够通过切换为另一种药物来处理这个问题。
其次，EPO-α剂量每次从未添加超越 20000U。尽管有依据提示较大剂量的 EPO 能够部分战胜反抗，可是潜在的安全事项也必需求考虑。食品药品监督管理局（FDA）给 EPO 药物贴的标签是「运用最低剂量的 EPO 以满意下降输注红细胞的需求」。
第三，甲状旁腺功用亢进是否应该更早的活跃医治？在本病例中，医师致力于进步患者的依从性，将患者的血清钙、磷控制在正常规模内而下降 iPTH 水平。咱们不以为 EPO 反抗是加快手术医治的一个令人信服的理由，因为只需 Hb 保持在能够防止症状和需求输血的水平即可。更多的重视应该是对患者骨头和肌病症状的影响。
定论
ESRD 患者的 EPO 反抗能够由多种不同要素导致。通过深思熟虑的临床点评往往会寻找出特定病因，并有助于辅导医治。跟着 iPTH 水平的升高，在医治进程中要继续保持警惕以防止 EPO 反抗和因为 PTH 继续升高导致的其它并发症。
