阻塞性肺病的医治 专家述评 | 吸入糖皮质激素对稳定时缓慢阻塞性肺疾病患者的影响

缓慢阻塞性肺疾病（慢阻肺）的疾病特征是以气道及肺部炎症为中心的多要素构成的疾病，因而抗炎症或许成为医治慢阻肺的重要手法，现在糖皮质激素作为最为常用的抗炎症药物广泛运用于慢阻肺急性加剧和稳定时的医治。在慢阻肺急性加剧中运用糖皮质激素可以显着使患者获益，而关于吸入糖皮质激素对慢阻肺稳定时的作用，现在还存在不同观点，有所争议。近 10 年各国学者也在讨论吸入激素对稳定时慢阻肺患者的作用，首要环绕以下三个方面进行：（1）单用吸入激素对慢阻肺作用；（2）吸入激素联合吸入支气管扩张剂与单用吸入支气管扩张剂对慢阻肺作用的比照研讨；（3）长时刻吸入糖皮质激素患者减量或停用吸入激素对慢阻肺的影响。

一、单用吸入糖皮质激素及联合支气管扩张剂对稳定时慢阻肺患者的影响

TORCH 为期 3 年的研讨显现 ¹，单用吸入激素氟替卡松组其肺功用年下降率为 42 mL/年，而对照组下降率 55 mL/年，有显着差异 (P = 0.003)，显现独自吸入糖皮质激素可以推迟肺功用的下降，而联合运用可使患者获益更大。Torch 最首要研讨结尾是调查对死亡率的影响，沙美特罗/氟替卡松组全因死亡率为 12.6%，低于安慰剂组 (15.2%)、沙美特罗组 (13.5%) 和氟替卡松组 (16%)，作者以为联合 ICS 与 LABA 医治有益于下降慢阻肺病死率。相同 SUMMIT 的大型研讨 ²显现单用吸入激素可以推迟肺功用的下降，联合用药作用改进更为显着。此外有研讨比较单用维兰特罗组和维兰特罗组联合不同剂量的糠酸氟替卡松（50 μg,100 μg,200 μg）为期一年的临床调查，研讨显现加用吸入激素的患者可以削减中重度患者的急性加剧 (20%), 但添加肺炎的风险性，但关于 FEV1 并没有影响 ³。  

二、长时刻运用吸入激素后的慢阻肺患者中止吸入激素对慢阻肺患者的影响

慢阻肺患者参加吸入激素可以改进肺功用及削减急性加剧，但关于长时刻吸入激素的患者停用激素其对慢阻肺患者又有何影响呢？2014 年来自于新英格兰医学杂志的一项多中心随机双盲平行对照研讨显现 ⁴：患者运用噻托溴铵、沙美特罗及丙酸氟替卡松（1000 μg /天）6 周挑选期后，对照组持续运用三联吸入 1 年，别的一组丙酸氟替卡松组每 6 周减量至停药（1000 μg -500 μg -200 μg -0 μg），后 9 个月此组无激素吸入，成果显现吸入激素撤药组和不撤药组在中重度慢阻肺急性加剧没有统计学差异（HR 1.06）, 但在对肺功用的影响方面，吸入激素撤药组表现出差异性，激素撤药组 FEV1 在 18 周、52 周别离下降 38 ml（P<0.001）和 43 ml(P = 0.001), 显现激素撤药组可以导致肺功用的下降，而关于慢阻肺的急性加剧并没有影响，这项研讨只调查了 1 年的时刻，其肺功用 FEV1 持续下降，假如延伸调查时刻，对急性加剧有何影响呢？需求进一步的研讨来证明。

在别的一项时刻跨度为 7.5 年分为两阶段临床调查中，第一个阶段为 ⁵ 为期 30 个月的随机、对照研讨，研讨分为 4 组：对照组、氟替卡松组、氟替卡松 6 个月之后停用 24 个月，氟替卡松+沙美特罗组，成果显现长时刻吸入激素组的患者的肺功用（FEV1）影响要显着优于停用激素组，并能削减气道炎症发生。随后对这些患者持续进行了 5 年的随访调查，这些患者不再依照本来随机分组干涉，而是依据当地社区医师的定见进行医治，在调查的 79 名患者，有 56 名患者是削减或停用激素，这些患者的肺功用下降、日子质量下降 ⁶，一起在支气管标本活检中伴随着炎症细胞（CD3+、CD4+及 CD8+）和痰中炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞）亦显着添加 ⁷。此项研讨显现停用或减量吸入激素后气道炎症细胞显着添加并伴随着肺功用及日子质量的显着下降，预示着吸入糖皮质激素可以长时刻削减气道炎症。

三、何种类型的慢阻肺患者最合适运用吸入糖皮质激素医治

慢阻肺具有显着的异质性，存在不同的亚型，哪种临床类型比较合适吸入的糖皮质激素呢？2012 年西班牙慢阻肺攻略里边把慢阻肺分为 4 中不同临床亚型：A 肺气肿或缓慢支气管炎（非频频急性加剧型）B：慢阻肺-哮喘混合型 C: 频频急性加剧肺气肿型 D: 频频急性加剧缓慢支气管炎型, 其间关于慢阻肺-哮喘堆叠表型患者考虑前期优先运用吸入激素 ⁸, 一起在 GOLD 里关于 ACOS 患者亦优先引荐吸入糖皮质激素医治。

嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺患者成为现在研讨热门，有研讨显现慢阻肺高水平的血嗜酸细胞是嗜酸性气道炎症的一项潜在的生物标志物, 慢阻肺患者 GOLDIII/IV 其嗜酸细胞>400/µL 的份额要高于慢阻肺 GOLD I/II 患者, 血嗜酸细胞计数可作为急性加剧的生物标志物，也可以成为嗜酸性气道炎症和糖皮质激素医治反响的潜在标志物；慢阻肺患者的嗜酸细胞水平较高时（≥ 300 /µL；大于 4%），运用吸入糖皮质激素可以削减急性加剧 ⁹。血嗜酸细胞计数 ≥ 2% 的慢阻肺患者，运用 ICS 医治可以减慢 FEV1 的下降速率 ¹⁰。

参考文献

1. Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et a1．Salmeteml and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease．N End J Med，2007，356：775-789.

2. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR，et al.  Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2016,387(10030):1817-1826.

3. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med.2013,1(3):210-223.

4. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014,371(14):1285-1294.

5. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009,151(8):517-527.

6. Kunz LIZ, Postma DS, Klooster K, Lapperre TS, Vonk JM,et al. Relapse in FEV1 Decline After Steroid Withdrawal in COPD. Cheat,2015,148(2):389-396.

7. Kunz LI, Ten Hacken NH, Lapperre TS, Timens W, Kerstjens HA,etal. Airway inflammation in COPD after long-term withdrawal of inhaled corticosteroids.. Eur Respir J. 2017,49(1): pii: 1600839.

8. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P etal Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol, 2012,48(7):247-257.

9. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H,etal . Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir Med, 2016,4(5):390-398.

10. Barnes NC, Sharma R, Lettis S, Calverley PM. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 2016, 47: 1374–1382.

本文由阿斯利康医学部供给

批阅编号：CN-4949 有效期至 2019-10-13

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