炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类重复发作的肠道缓慢非特异性疾病，包含溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn's disease， CD）和未定型肠炎。
亚洲作为低发区域，近年来发病率有大幅添加的趋势。最新的一项流行病学查询显现，亚洲区域 IBD 发病率为 1.37 例/10 万人，尽 管这个发病率远低于西方国家，但因为其病程的拖延重复，严峻影响患者的日子质量，近年来备受医学界注重。IBD 发病机制迄今未明，但现在以为自身肠道黏膜的免疫紊乱是重要的发病要素之一。
传统的氨 基水杨酸类药物、糖皮质激素和免疫按捺剂已被证明对诱导缓解有用，但长时刻运用副效果大，复发率高，且有适当一部分患者的病况仍然无法得到操控。因而，近年来生物制剂的呈现为 IBD 的医治供给了一种全新的、有用的医治办法。以下仅从临床使费用，对 IBD 生物医治进程中的不良反响作一概述，并讨论可行的防治战略。
生物制剂医治 IBD 的临床研讨及其效果
从生物制剂开端运用到如今的十余年来，IBD 医治中的运用现已积累了许多的实验材料和临床经验。生物制剂旨在针对炎症发作进程中的关键步骤进行抗细胞因子的医治，然后完成 IBD 炎症操控和保持缓解两方面的效果。
如现在在临床上运用最多的单克隆抗体抗 TNF-α 单抗（tumor necrosis factor alpha inhibitors，TNFi）就是经过按捺 TNF-α 这一由单核巨噬 细胞发作的具有多种生物学效应的炎症介质，然后到达减轻机体炎症反响的意图。现在运用于 IBD 的生物制剂首要有 3 种：英夫利昔单抗（infliximab， IFX）、阿达木单抗（adalimumab ， ADA）和塞妥珠单抗（certolizumab pegol， CZP）。
现在，多项长时刻临床实验调查已证明，生物制剂对大部分 IBD 患者（包含儿童）能起到长时刻保持缓解、促进黏膜安排愈合、下降住院率与手术率的效果。
生物制剂医治 IBD 的潜在危险及防治战略
不行否定，仍有部分患者在长时刻运用生物制剂的 进程中因发作不良反响或效果下降而被逼停药。因而，生物制剂长时刻运用的安全性问题应引起临床医生的满足注重。生物制剂的安全性问题首要能够分为近期不良反响和远期不良反响。
1. 近期不良反响
（1）输液反响：因为 IFX 为基因重组人鼠嵌合体， 且其运用途径为静脉打针，故较易发作免疫介导的输液反响，最近发布的 TREAT 研讨显现约有 3% 的患者会发作这种不良反响。按其发作的时刻，输液反响可分为急性型和迟发型两类。急性输液反响一般发作于药物输注期间和中止 2 h 内，以头痛和关节炎为最 首要体现，胸闷、厌恶、皮疹等症状也时有发作。迟发型输液反响多发作于给药后的 3-14 d 内，体现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反响。
防治：早年的 ACCENT I 研讨显现，体内发作抗 IFX 抗体（antibodies to infliximab ， ATI）的患者药物输注反响发作率（38%）远大于未发作 ATI 的患者（24%）， 但并不添加这类患者严峻输液反响（包含呼吸短促、喘鸣及低血压）的发作率，一起提示连续医治的患者比规律性用药者更易发作 ATI。
从前的临床研讨现已证明，联用 IFX 及硫唑嘌呤的效果优于两药单用，最近的一份荟萃剖析进一步标明，联合用药不只有着更好的临床应对，且 ATI 的发作也显着削减。
根据上述研讨成果，国内外研讨及攻略已提出多种有用医治战略，首要包含：① 选用程序性保持医治，共用免疫按捺剂；② 预防性运用糖皮质激素口服；③ 一旦发作输液反响，可依照以下思路进行治 疗：急性者应当即中止输注，并给予氯马斯汀 2 mg 联合 25 mg 泼尼松龙，或 200 mg 氢化可的松医治。而 发作迟发型输液反响的患者则予抗组胺片医治，也可加用对乙酰氨基酚。
（2）打针部位反响：因为 ADA 与 CZP 自身的免疫源性及皮下打针的给药途径，在运用进程中极易发作打针部位反响（injection site reactions， ISRs）。其间以 ADA 更为常见，发作率约 4% ，而 CZP 的 ISRs 发作率约 3% ，首要体现为部分轻中度红斑、瘙痒、刺痛或水肿。
防治： 关于大多数打针部位反响无需特别处理即可缓解。若有必要可测验运用冰袋部分降温、外涂激素或替换打针部位。关于重复发作 ISRs 并迫切需要生物制剂医治的患者，有选用脱敏疗法成功耐受的报导。
2. 远期不良反响
（1）感染：TNFi 在按捺炎症的一起也对机体体液和细胞免疫、天然免疫的一些分子起按捺效果，因而有添加感染发作的危险。关于生物制剂引发的感染问题首要包含严峻细菌感染、时机感染两个方面。
在严峻细菌感染方面，学术界现在的定见尚不一致。一般以为，生物制剂与其他免疫按捺剂比较并不添加感染危险，而与疾病的严峻程度、麻醉止痛剂的运用及共用激素这三个独立危险要素亲近相关。还有报导指出，年纪是不行忽视的要素：一项多中心 的病例对照研讨显现，晚年（≥ 65 岁）IBD 患者运用生物制剂发作严峻感染的几率为 11%，这一成果显着高于低龄组（2.6%）及晚年非生物制剂医治组（0.5%）。
时机性感染一般发作在免疫力低下的人群，可触及简直全身一切器官，其间最多见的是呼吸体系和泌尿体系感染。最近的一项荟萃剖析指出，运用 TNFi 医治可使运用患者各种时机性感染 的发作危险添加约 1 倍。一些时机菌引起的感染，如卡式肺孢子虫 病、安排胞浆菌病、军团菌病、曲霉病在临床上均有报导。
值得留意的是，运用 TNFi 有激起潜在肺结核的危险，据统计发作的均匀时刻约为距初次输注 123 d， 且多体现为肺外结核（>50%）并常有播散进程。其机制或许与 TNFi 按捺肉芽肿的构成有关。此外，TNFi 还能够经过添加特异 T 细胞反响，然后促进乙肝病毒的仿制继而添加 HBV 的表达，可体现为乙肝的再激活，乃至引起暴发型肝炎。
防治：咱们以为，在运用生物制剂前首要应对患者的一般状况进行点评，如患者的体质、年纪、免疫功用、 根底疾病、用药状况等。此外辅佐查看如：HBV 两对半、HBV DNA、抗 HCV、HIV 抗体、结核菌素皮内实验（TST）或 T-SPOT 实验、胸片均必不行少。
关于生物制剂激起潜在肺结核的危险，我国有关专家一致定见中提出的以下战略值得学习 ：
① 胸部 X 线片提示活动性肺结核或结核菌素实验强阳性者有必要予正规抗结核医治，并断定治好后才可运用 IFX；
② 胸部 X 线片提示陈旧性肺结核、结合菌素实验阳性、T-spot.TB 阳性或近期有结核病触摸史，但可扫除活动性结核病者，应先医治隐匿性肺结核后再运用 IFX， 并在运用进程中持续进行预防性医治（异烟肼医治 2 个月后开端运用 IFX， 并持续合用异烟肼 4 个月），也可在开端运用 IFX 时一起运用预防性医治（开端运用 IFX 起合用异烟肼 6 个月）；
③ 既往有结核病史已承受规范医治并断定治好者可直接开端 IFX 医治。此外，临床医生应考虑 TST 及 T-SPOT 假阴性的或许性，特别是那些患有严峻疾病或是正在运用免疫 按捺剂的患者。
关于兼并 HBV/HCV 的 IBD 患者该怎么合理运用 TNFi 制剂，国内外研讨者已提出多种有用的防治战略。现普遍以为 IFX 能够使潜伏期的病毒性肝炎呈现活动，因而活动期病毒性肝炎应被列为 TNFi 运用的禁忌证。
在实践临床运用中，Fuchs 等提出的兼并 HBV 患者运用 TNFi 决议计划定见有较大的临床参考价值（见图 1）。而关于兼并 HCV 的患者防治准则如下 ：① TNFi 运用前进行肝功用评价，检测项目包 括 ALT、AST、ALP、TBil、GGT、白蛋白、血小板和抗 HCV，如抗 HCV 阳性者则需检测 HCV-RNA；② 失代偿期肝硬化不引荐 TNFi 医治；③ 每 3 个月监测一次肝功用水平。
图 1. HBV 患者运用 TNFi 临床决议计划
（2）恶性肿瘤：TNF-α 对肿瘤成长有必定的按捺效果，因而，长时刻运用 TNFi 是否会添加淋巴瘤或其他恶性肿瘤的发病危险是一个值得注重的问题。现在以为，运用这类药品并不会添加实体瘤的发作率。Pey- rin-Biroulet 等进行的一项包含 3995 例 CD 患者的 荟萃剖析标明，与对照组比较，TNFi 医治组的肿瘤发作率未见显着升高。一项历时 9 年的长时刻多中心配对研讨也显现，在 304 例承受 IFX 单抗医治的 CD 患者中有 12 例（3.95%）发作恶性肿瘤，其发作率与未经 IFX 单抗医治的患者并无显着差异（ 4.18% ）。
但现在 TNFi 与硫唑嘌呤长时刻联用将添加淋巴安排增生性恶性肿瘤，特别对错霍奇金淋巴瘤发作率这一观念已比较清晰。一项包含 8905 例患者的荟 萃剖析标明，承受 TNFi 医治的 CD 患者非霍奇金淋巴瘤的发病率约是当地正常人群的 3 倍，且其间大多数 承受过与免疫按捺剂的联合医治。
防治：为慎重起见，现在仍将恶性肿瘤（包含现症和既往史）作为生物制剂运用的禁忌证，医治期间需留意监测，若有肿瘤发作痕迹（如体质量减轻、乏力、 厌食等）要当即停药。特别应留意皮肤及淋巴结查看，以防新近呈现的皮肤癌及淋巴瘤，一般来说 TNFi 医治期间及中止后的 1 年内应每 6 个月查看一次，往后每年 1 次长时刻随访。一起应防止青少年长时刻联合运用生物制剂与硫唑嘌呤。
（3）皮肤反响：皮肤反响是生物制剂医治进程中最常见的不良反响，一项超越 14 年的单中心行列研讨显现，在 734 例承受 IFX 医治的 IBD 患者中，有 150 例发作了皮肤反响，发作率高达 20%。其首要反响包含打针部位的部分反响、输液反响的皮肤体现、皮肤感染、银屑病及非黑色素皮肤癌。其他不良反响如狼疮样综合征、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征较为稀有。
IFX 既可医治银屑病又可诱发无病史者新发银屑病，乃至使原有银屑病患者的皮损加剧。这种对立二的定论原因尚不清楚。一般以为，浆细胞样树突状细胞可经过其排泄产品干扰素 α 诱发银屑病。正常状况下 TNF-α 可使该细胞处于低表达状况，而 TNFi 制剂正是阻断了这一调控通路然后促进银屑病的发作或使银屑病恶化。Ko 等温习了 17 年间由 TNFi 引发或加剧的 127 例银屑病患者中，其间 70 例（55.1%）、22 例（17.3%）分别由 IFX、ADA 所造成的。发病类型尤以掌跖脓疱型银屑病为最多（40. 5%），其次为斑块型（33. 1%）。从初次用药到呈现银屑病均匀时刻为 10.5 个月。
防治：关于轻度银屑病者（皮损 ≤ 5% 体表面积可持续运用 TNFi， 关于皮损处部分用药即可；若皮损面积 >5% 体表面积或发作掌跖脓疱型银屑病，则可切换到另一种 TNFi 并采纳部分关闭，口服甲氨蝶呤、环孢素、维 A 酸等医治；若并发严峻或发展期银屑病，则应当即停用 TNFi 并进行体系化的银屑病医治。
整体而言，皮肤反响的并发症体现是多种多样的. 有时乃至还或许与 IBD 的肠外体现相混杂（如结节性红斑、坏疽性脓皮病等），临床医生应留意辨别。细微的皮肤病变一般经过部分医治即可缓解，如在打针方位贴敷 4℃ 的冰袋，抑或部分的激素涂搽都能够起到很好的部分缓解效果；而关于严峻的皮肤反响，则应当即停用生物制剂。
（4）血液体系并发症：TNFi 很少发作血液体系并发症，首要触及贫血、全血细胞削减、血小板削减、中性粒细胞削减、白细胞削减、溶血性贫血、再生障碍性贫血及血液的高凝状况，也可呈现脾肿大或脾梗死。最近的一份统计材料显现，在 111 例并发中性粒细胞削减症的文献报导中，承受依那西普医治的患者占大多数（72.8%），其次为 IFX（18.5%）、ADA（9%）。值 得留意的是，基线中性粒细胞计数<4 x 109/L 者或曾 有因承受过其他药物医治而致中性粒细胞削减病史的 患者具有更高的患病危险。
防治：输注前后亲近监测白细胞水平，若中性粒细 胞计数<0. 5 x 109L 应当即中止医治。
（5） 其他不良反响：生物制剂的其他不良反响还有许多，可触及全身各个体系。循环体系可体现为充血性心力衰竭加剧、推迟性高血压；消化体系可体现为肝功用反常；神经体系可有脱髓鞘综合征、多发性硬化、 格林巴利综合征等不良反响。
一项回忆性剖析标明，患有类风湿关节炎的晚年患者运用 TNFi 会加快心衰的发展及添加因心衰住院的危险。故伦敦一致定见将 NYHA 心功用分级 III- IV 级的患者列为 TNFi 运用的肯定禁忌证。而关于 NYHA 分级 I-II 级的患者在运用 TNFi 之前应经过超声心动图评价左室射血分数，若<50% ， 则 TNFi 也不引荐运用。
运用 IFX 医治的患者也可呈现肝功用反常，多为胆酶的轻度升高，或并发胆汁淤积性肝病及肝炎样综合征，也有因而而导致肝功用衰竭的报导。
因而，有必要在运用 TNFi 前对患者的肝功用进行评价：若患者肝功用水平正常但有罹患肝病的危险要素，则应在用药期间每 12 周监测一次。在医治进程中，若呈现肝 - 酶轻中度升高（不超越正常值的 5 倍），在亲近注重肝功用水平改动的一起可持续运用 TNFi； 若肝酶重度升高（超越正常值的 5 倍），则应当即停用 TNFi。
此外，运用 TNFi 的患者也可呈现神经体系并发症，其间较为常见的是脱髓鞘病变和视神经炎。其机制或许与体液免疫和细胞免疫进犯周围神经髓鞘磷脂、血管炎导致神经缺血、轴突信号转导受按捺有关。这些病变若前期发现，多在停药 1 个月后好转。因而， 神经脱髓鞘患者存在其他医治挑选的状况下不该承受 TNFi 医治。
别的，肾脏危害也有零散报导，首要体现为肾小球肾炎。故用药期间定时复查尿常规也是必要的。
妊娠及哺乳期的安全问题
尽管 IBD 能够发作在任何年纪，但其发病的年纪曲线首要呈双峰分布，在 第一个发病顶峰，即 15 -30 岁，正是生育的黄金年纪。 因而，妊娠及哺乳期妇女生物制剂的运用受到了临床医生的极大注重。
但现在关于妊娠期是否需停用 TNFi 仍未有一个一致的定见。
2009 年 FDA 发布的一项关于 TNFi 安全性的研讨数据显现，在 1999 年 - 2005 年的 6 年间，FDA 数据库中运用 TNF-α 拮抗剂超越 12万例不良事情中，41 例婴儿合计发作 61 种出世缺点，分别由依那西普（22 例，53.66%）、IFX（19 例，46.34%）所造成的， 但尚无 ADA 露出的报导。其间 24 例（58. 54%）婴儿的母亲否定在妊娠期间运用过任何除 TNFi 以外其他或许致畸的药物。
值得注重的是，在报导的不良反响 中，一种稀有的先天发育反常：VACTERL 综合征的发作率高于前史水平，提示孕期运用 TNF-α 拮抗剂或许存在危险。最近的一项小规模研讨显现，IFX 和 ADA 有显着的胎盘搬运，尤以孕晚期浓度为最高，假如孕妈妈在孕晚期持续运用这两种药物，那么婴儿出世后 2 -7 个月内都能在其血液循环中检测到这些药物。 而另一项研讨证明，孕中期停用这类药物能够削减胎儿的露出量，但仍然无法彻底铲除。比较之下，一切婴儿样本中都没有检测到 CZP 单抗。
防治：针对妊娠期妇女运用 TNFi 的安全问题，咱们以为：（1）育龄期妇女在承受 TNFi 医治时，应采纳避孕办法；（2）尽管尚无依据标明 IFX 对孕妈妈和新生儿有不良影响，但仍主张孕妈妈和哺乳期妇女慎用。
从理论上讲，IFX 和 ADA 均归于 IgGl 亚类，因而 在孕晚期会以较高的浓度透过胎盘；而 CZP 是抗 TNF-α 单克隆抗体的 Fab片段，所以不会透过胎盘。因而，在孕晚期有必要停用 IFX 和 ADA， 但没有必要停用 CZP 单抗。2011 年的伦敦一致指出，在妊娠的早中期权衡获益与危险比后，可酌情运用 TNFi，其间 CZP 被以为可作为弥补疗法，用于妊娠晚期疾病活动迫切需要生物制剂的患者。
哺乳期：关于哺乳期妇女是否应该运用生物制剂的观点存在很大的不合。研讨以为，IFX 不进人乳 汁，哺乳期运用 IFX 对婴儿无影响。而最近 Ben-Horin 等报导指出，在运用 IFX 的母亲的母乳中能够检测到微量的 IFX 单抗，尽管量很少，也不足以引起要儿的全身免疫按捺，可是，由此或许引发的肠黏瞋部分致敏或免疫耐受应当引起满足的注重：
防治：2010 年 ECC0 攻略提出尽管在运用生物制剂患者的母乳中可检测到微量的 TNFi. 可是根据现在 无严峻的不良反响报导，所以以为 IFX、AZA、CZP 这三种药物在哺乳期或许是安全的。咱们以为，因为现缺少满足循证医学依据，哺乳期运用这些药物仍需慎重，在权衡获益/危险后再决议是否母乳喂养。
妊娠期间直接露出于 TNFi 制剂的婴儿在出世后的前 6 个月内不主张接种活疫苗（卡介苗、轮状病毒疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗、疱疹疫苗等），以防引起感染。
生物制剂可使 IBD 的天然病程发作改动，可是鉴于炎症性肠病自身的复杂性及亚洲人群不同于欧美国家的体质异质性，关于消化科医生而言熟练掌握 TNFi 不良反响特色与处理准则显得尤为重要：在运用前做到全面的筛查，用药期间应留意监测，若发作不良反响采纳及时有用的医治办法，这关于医治原发病、改进预后都有着重要意义。信任跟着研讨的不断深人，其安全性问题将逐步明晰，TNFi 也将更好地服务于临床。
本文摘自《胃肠病学和肝病学杂志》2015 年 8 月第 24 卷第 8 期。
