1984 年，他克莫司的有用成分初次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验室命名为 FK506，通用名为他克莫司（Tarolimus，Tac）。 1993 年，Tac 首先于日本上市，1994 年在美国和英国等国家上市，1999 年在我国上市，产品名为普乐可复。
Tac 归于钙调磷酸酶按捺剂（CNI），其免疫按捺作用机制首要是经过与 T 淋巴细胞内的 FK506 受体结合蛋白-12（FK-BP-12）结合，构成 Tac-FKBP-12 复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并按捺后者的活化，在分子水平上搅扰、按捺白细胞介素 2（IL -2）的组成，按捺细胞毒性 T 淋巴细胞向移植物的滋润，然后到达防备和（或）医治排挤反响的意图。
依据标明，以 Tac 为根底按捺计划显着下降了肝移植后急性排挤反响、耐皮质激素排挤反响、难治性排挤反响以及缓慢排挤反响的发作率，显着改进了移植物功用，削减了皮质激素的用量，并下降了巨细胞病毒（CMV）等感染的发作率。现在，Tac 现已成为肝移植受者首要的免疫按捺剂。
在肝移植受者中，现在以 Tac 为根底的免疫按捺计划首要有 Tac + 硫唑嘌呤（或吗替麦考酚酯）+ 皮质激素、Tac + 皮质激素、Tac + 吗替麦考酚酯（MMF）以及 Tac 单用等。因为医治窗狭隘，Tac 的给药剂量应遵从个体化准则，一起留意血药浓度的监测。关于一些特别人群如肾功用减退的受者，尤应注重 Tac 的给药机遇、剂量调整等。
Tac 在成人肝移植中的运用
1. 运用方法
（1）口服途径开端剂量为 0.075 ～0.15 mg/kg/d， 分 2 次服用（早晨和晚上），最好用水送服。主张空腹，或许至少在餐前 1 h 或餐后 2～3 h 服用。如必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
（2）静脉途径若受者不能口服，首剂需静脉给药，总量 0.01～0.05 mg/kg/d，24 h 继续静脉滴注。依据血药浓 度调整剂量。
一般引荐口服给药，无法口服或胃肠外给药时才考虑静脉用药，但应尽早（一般 2～3 d 内）转为口服给药。从静脉转口服时，初次口服剂量应在中止静脉用药后 8～12 h 给予。
不管口服仍是静脉给药，初次剂量宜在肝移植后 24～48 h 内给予，肾功用不全者可依据状况推延给药。每天 2 次口服给药距离为 12 h。在保持医治期间，依据对排挤反响和受者的耐受性进行归纳评价的根底上调整剂量。
（3）关于开端剂量一般状况下，Tac 用于肝移植受者的开端剂量低于肾移植，现在国内引荐的开端剂量为 0.10 mg/kg/d。
2. 血药浓度的监测和方针浓度
Tac 归于医治窗狭隘的药物，医治剂量和中毒剂量恰当挨近，且个体差异较大，因而有必要留意血药浓度的监测。血药浓度的监测频率依据临床需求而定，抱负的监测时刻为开端服用后的第 2 天或第 3 天，抽血时刻应为服药前 5～10 min。移植后第 1、2 周每周检测 3 次，第 3、4 周每周检测 2 次，第 5、6 周每周检测 1 次，第 7～12 周每 2 周检测 1 次。特别状况下，如肝功用改动、呈现药物不良反响、 运用能改动 Tac 药代动力学的药物时，有必要添加监测频率。调整 Tac 剂量后，或从其他免疫按捺剂转化为 Tac 后，也应进行血药浓度的测定。
现在最常用的方针全血浓度谷值为 5～20 μg/L，不过，国外不同移植中心在移植后前期和保持医治期的方针浓度谷值略有不 同。攻略主张：移植后第 1 个月，方针浓度为 10～15 μg/L，第 2、3 个月为 7～11 μg/L，3 个月以后为 5.0～8.0 μg/L，并保持在该水平。
3. 药物间的彼此作用
口服 Tac 的生物利费用会遭到食物的影响。在有食物存在的状况下，Tac 的吸收速度和吸收量都下降，特别是高脂饮食的影响最大。因而，主张在空腹或至少在餐前 1 h 或餐后 2～3 h 服用 Tac，以取得最佳吸收。
现在，有关 Tac 与其他药物间彼此作用的临床材料有限，首要来自体外研讨。Tac 首要经细胞色素 P450 3A4 代谢，因而理论上来讲，一起运用能诱导细胞色素 P450 3A4 同工酶系统的药物如巴比妥类、苯妥因、利福平、卡马西相等可下降 Tac 的血药浓度，而氟康唑、奥美拉唑、盐酸维拉帕米等可按捺细胞色素 P450 3A4 同工酶系统的药物则有或许添加血 Tac 的浓度。
Tac 与已知有肾毒性药物联合运用时应稳重，如氨基糖甙类、 两性霉素 B、万古霉素、复方磺胺甲噁唑和非甾体类抗炎药等；与更昔洛韦、阿昔洛韦等合用时有或许会添加这些药物的神经毒性。
此外，服用 Tac 时有或许导致高钾血症或加剧原有的高钾血症，因而服药期间应防止摄人很多的钾或服用保钾利尿剂。
Tac 在不同肝移植受者中的运用
1. 晚年肝移植受者
近年来，晚年患者进行肝移植的病例逐年添加。1994 年，美国 40% 的肝移植受者年纪 > 50 岁，5% 的肝移植受者年纪超越 65 岁；2004 年时，两组份额别离上升到了 59% 和 9%。在我国，年纪超越 60 岁以上的肝移植受者约占 5%。与年纪较轻的受者比较，晚年受者感染和心血管疾病所造成的的死亡率升高，而排挤反响的或许性下降，移植物存活率也有下降的趋势（虽然纷歧定有统计学含义）。
影响晚年受者 Tac 给药剂量的要素首要包含：
（1）药代动力学，晚年受者 CYP3A 和 P-糖蛋白（P - glycoprotein）表达和（或）活性等的改变或许影响 Tac 的药代动力学；
（2）兼并疾病，晚年受者常兼并其他疾病，然后影响受者的用药以及移植物存活率；
（3）兼并用药，晚年人一起服用其他的药物或许会对血 Tac 浓度产生影响；
（4）供肝要素，晚年受者取得的供肝更或许来自于年纪较大的供者，然后或许影响移植物存活率以及免疫按捺剂的运用。
现在，有关 Tac 在晚年受者中的用量和血药浓度的研讨依然缺少。一般以为，关于晚年受者，Tac 的开端用量和方针血药浓度并不需特别调整，而保持剂量和保持期的方针血药浓度可控制在一般人群的下限水平。与此一起，应加强血药浓度的监测，尤其是伴有其他疾病而一起服用多种药物者，不管是开端服用一种新的药物仍是停用一种药物，都应监测血 Tac 浓度，直至从头到达稳态方针血药浓度。
2. 儿童肝移植受者
儿童肝移植受者承受 Tac 医治时，受者和移植物的长时刻存活率、撤皮质激素的受者份额都显着高于运用环孢素 A（CsA）者，而再移植率、急性排挤反响和耐皮质激素的急性排挤反响发作率以及皮质激素均匀用量则显着低于运用 CsA 者。此外，与成人肝移植受者比较，承受 Tac 医治的儿童受者糖尿病的发病率显着下降。
一般来说，因为儿童对 Tac 的代谢和铲除较快，因而需求给予较高的单位体重剂量才干到达与成人相同的血药浓度。在儿童肝移植受者中，Tac 开端口服剂量略高于成人受者，方针全血浓度谷值则与成人恰当。
3. 妊娠肝移植受者
绝大多数生育期妇女肝移植后怀孕后都可取得满足的妊娠结局，不过一般主张在移植 1 年后再考虑妊娠以下降早产的风险。妊娠后，因为体重和体内散布容积的添加，免疫按捺剂的用量或许有所添加。不过，关于承受以 Tac 为根底免疫按捺剂的女人肝移植受者，一项回忆性的研讨（肝移植受者 55 例）发现，在整个妊娠期间（均匀受孕时刻为肝移植后 26 个月）Tac 的日均用量和均匀全血浓度谷值基本上稳定在妊娠前水平。
关于肝移植后妊娠的妇女，主张给予最小剂量的 Tac 以保持方针全血浓度谷值在 4～8 μg/L。一起，因为一切肝移植后的妊娠妇女都归于高危人群，因而，移植医师和妇产科医师都应对妊娠期间的移植受者进行亲近随访。
4. 乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝移植受者
关于 HBsAg 阳性的肝移植受者，近年来运用抗乙型肝炎球蛋白（HBIG）联合 拉米夫定医治已成为防备肝移植术后乙型肝炎复发的规范计划，95% 以上的受者能够防止 HBV 再感染，Tac 的用药计划与一般受者类似。一旦发作 HBV 再感染，很简单导致移植物危害和功用衰竭。关于现已感染 HBV 的肝移植受者，应留意调整 Tac 的用量，使血药浓度保持在医治窗内。
5. 丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者
关于丙型肝炎患者，其肝移植后 HCV 再感染常难以防止，对移植物和受者的长时刻存活有较大影响，怎么医治 HCV 再感染是现在肝移植范畴最重要的议题之一，防备性给予抗病毒药物或许对部分受者有用，但还需进一步研讨证明。
抗急性排挤反响医治是肝移植后重型丙型肝炎最重要的风险要素之一，Tac 为根底的免疫按捺计划可削减急性排挤反响，因而或许有助于改进 HCV 感染受者的长时刻结局。皮质激素的运用可加剧移植肝肝炎的严峻程度，导致不良结局，无皮质激素计划可显着下降 HCV 复发率，减轻移植肝肝炎的严峻程度，下降肝硬化的发作率，改进受者和移植物存活率。
因而，关于 HCV 感染的肝移植受者，以 Tac 为根底的、无皮质激素计划（Tac + MMF 或 Tac 单药医治）是一种更好的选 择。Tac 在这些受者中的开端剂量和方针浓度与一般肝移植受者并无显着不同。需求指出的是，HCV 感染可影响 Tac 的代谢，添加其血药浓度，这一进程可随着抗病毒药物的运用、 HCV 相关性炎症反响的消除而改进。
6. 原发病为肝癌的肝移植受者
关于承受肝移植医治的肝癌患者，肝癌复发是导致受者长时刻存活率较低的首要原因。现有的研讨标明，肝移植后长时刻运用较高剂量的免疫按捺剂有或许是肿瘤复发的重要风险要素。现有的依据标明，在这些肝移植受者中，在不发作急性排挤反响的前提下，削减免疫按捺剂的品种和（或）剂量是一种切实可行的防备战略。主张 Tac 的开端用量可略低于一般肝移植受者，方针血药浓度在移植后第 1 个月为 8～10 μg/L，第 2、3 个月为 6～8 μg/L，3 个月以后为 5 ～6 μg/L 并保持，一起可考虑前期撤消皮质激素。
7. 原发病为本身免疫性肝病的肝移植受者
因各种本身免疫性肝病承受肝移植的受者，有 1%～46% 受者的原发病可在移植后 1～8 年复发，一起，非免疫性肝病的肝移植受者也有 3%～5% 可发作本身免疫性肝病（一般发作在移植后晚期）。假如没有及时发现并给予医治，可导致移植物功用损失。一般来说，本身免疫性肝病患者肝移植后对皮质激素医治比较灵敏。因而，一旦受者发作本身免疫性肝病，假如现已撤消皮质激素者，可从头加用皮质激素，一起恰当削减 Tac 的用量，必要时可加用硫唑嘌呤（Aza）。 Tac 的方针血药浓度可保持在 5 μg/L 左右。
8. CMV 感染的肝移植受者
肝移植受者中 CMV 的感染恰当常见。不同的查询人群中，血清 CMV 抗体阳性率为 4%～100%，在没有运用防备性抗病毒办法的状况下，22%～30% 的肝移植受者可呈现 CMV 感染相关的临床症状。除了 CMV 血清学阴性受者承受血清学阳性供肝是 CMV 感染的风险要素外，免疫按捺剂的类型和运用强度也是 CMV 感染的重要外因。关于 CMV 感染的高危人群，以 Tac 为根底的免疫按捺计划（尤其是无皮质激素计划、单药或两联计划）有必定的优势。一起，考虑给予更昔洛韦等防备性医治。关于呈现 CMV 感染相关临床症状的受者或确诊为 CMV 病的受者，发病期间在亲近监测肝功用的状况下，可考虑削减或停用免疫按捺剂直至感染康复，然后从头调整 Tac 剂量。
9. 肾功用或肝功用危害的肝移植受者
（1）肾功用受损肾功用不全在肝移植受者中恰当常见。 美国 1990 年 1 月至 2000 年 12 月间的 69321 例非肾器官移植受者的材料标明，肝移植受者缓慢肾功用衰竭的 5 年累积发作率达 18.1%。关于伴有肾功用不全的受者，主张术后推延运用 Tac，可加用单克隆抗体（抗 IL-2 受体），然后依据肾功用康复状况给予最低引荐剂量（即引荐剂量的下限）的 Tac，一起依据具体状况进一步调整剂量。在医治进程中呈现肾功用危害的受者，Tac 的剂量可削减 20%，方针全血浓度谷值可保持在 6 μg/L（4～8 μg/L）。
（2）肝功用受损关于移植后肝功用推迟康复、胆汁排出量缺乏以及原因不明的肝功用受损但高度置疑与药物相关的受者，主张削减 Tac 的用量或停药，然后依据肝功用康复状况给予较低剂量的 Tac 口服（0.05～0. 075 mg/kg/d )。关于承受扩展规范供者的肝脏移植者，也主张削减 Tac 的用量。
10. Tac 在部分肝移植受者中的运用
近年来活体肝移植呈上升趋势。现在，在活体肝移植中比较常用的免疫按捺计划包含单克隆抗体诱导（如巴利昔单抗）+ Tac（+ 皮质激素）和 Tac + MMF（+ 皮质激素）。
（1）单克隆抗体（巴利普单抗）
可在手术当天和术后第 4 天别离静脉给予 20 mg 各 1 次。
（2）Tac
开端口服剂量为 0.05～0. 075 mg/kg/d， 分 2 次给药，移植后 24 h（最好 6 h）内给药。方针全血浓度谷值：移植后前 3 个月（或更前期，如术后 2 周）为 10～15 μg/L， 尔后保持在 5～10 μg/L。
（3）皮质激素
可在术中静脉给予甲泼尼龙 500～1000 mg， 随后逐步减量，周后可改为泼尼松 20 mg 口服，每天 1 次，尔后依据状况可进一步减量，1～2 个月后停用。
（4）MMF
因为肝移植后 1 周 MMF 的口服利费用和血药浓度低（1 个月后改进），因而，术后前期（前 3～5 d）MMF 可静脉用药（1 g，每天 2 次），受者耐受口服流质后改用口服。
需求指出的是，以成人活体肝移植为例，其运用的肝右叶移植物一般只占全肝的 50%～60% ，虽然移植后 2 周即可再生至全肝的 90% 以上，但前期肝脏对药物的代谢才能依然有限，假如依照全肝移植的剂量给药简单导致前期血药浓度过高，因而在移植后前 3 个月，Tac 的剂量较全肝移植削减一半左右即可到达类似的血药浓度，尔后两者剂量需求无显着不同。
Tac 与 CsA 在肝移植受者中的彼此转化
1. CsA 转化为 Tac
关于由 CsA 转化为 Tac 的受者，主张在停用 CsA 后 24 h 开端运用 Tac，空腹给药，或至少餐前 1 h 或餐后 2～3 h 口服。
（1）因排挤反响而转化者：Tac 的用量为 0.1～0.15 mg/kg/d，分 2 次给药，方针全血浓度谷值为 5～15 μg/L；
（2）因 CsA 毒性而转化者：Tac 的用量为 0.05～0. 1 mg/kg/d，分 2 次给药，方针全血浓度谷值为 5 ～8 μg/L。
2. Tac 转化为 CsA
关于由 Tac 转化为 CsA 的受者，主张在停用 Tac 后 24 h 开端运用 CsA。CsA 初次给药剂量依赖于移 植受者的肝肾功用状况和全血 Tac 浓度谷值。以微乳化 CsA 为例（因不能耐受 Tac 不良反响而转化）：初次剂量为 2～3 mg/kg/d，分 2 次服用，方针血药浓度谷值为 0. 0416～0. 1248 μmol/L（0.050～0.150 mg/L）。
肝移植受者中常用的以 Tac 为根底的免疫按捺计划
1. 三联计划
（1）Tac + 小剂量 MMF + 皮质激素
Tac 的开端剂量为 0.1 mg/kg，方针浓度同前。MMF 的开端剂量为 0. 75 g，每 12 h 1 次，1 个月后减至 0.5 g，每 12 h 1 次。皮质激素的运用，术中给予甲泼尼龙 500～1000 mg 或 5 mg/kg 静脉注射，术后第 1 天为 200 mg/d，至第 5 天为 40 mg/d（每天减 40 mg），第 6 天开端改用泼尼松 20 mg/d 口服，尔后逐步减量，第 1、2、3 个月别离给予泼尼松 15～20 mg/d、10～15 mg/d 和 5～10 mg/d 口服，从第 4 个月起可依据具体状况考虑彻底撤消皮质激素。
（2）Tac + Aza + 皮质激素
Tac 的开端剂量为 0.1 mg/kg/d， 方针浓度同前。Aza 的用量为 1～2 mg/d，单次给药，静脉或口服。皮质激素用法同前。
2. 二联计划
（1）无抗体诱导的 Tac 为根底的二联计划
Tac + 皮质激素。Tac 的开端剂量为 0.1 mg/kg/d，分 2 次给药，前 6 周的方针血药浓度为 10 ～ 15 μg/L，尔后 < 10 μg/L。皮质激素用法同前。
（2）抗体诱导的 Tac 为根底的两联计划
巴利昔单抗+ Tac + 皮质激素。巴利昔单抗于术中和移植后第 4 天各静脉注射 20 mg 1 次。Tac 的开端剂量为 0. 1～0. 15 mg/kg/d，方针浓度同前。皮质激素用法同前。
注：本文由中华医学会器官移植学分会拟定，发布于《临床肝胆病杂志》杂志 2015 年 9 月第 31 卷第 9 期。
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