来自法国索邦大学的 Ronco 和 Debiec 教授近期在 The Lancet 杂志上宣布了一篇关于膜性肾病研讨和医治新发展的总述，总结了曩昔 13 年里有关膜性肾病（MN）发病机制，确诊和医治方面的新发展。本文编译了其间与临床较为相关的部分，供同路一同学习。
膜性肾病的流行病学和临床特征
国际范围内，成人 MN 的年度发病率是 1 个新发病例/100000 人/年，也就是欧洲每年有 10000 个新发病例。MN 可影响一切年纪和种族的患者，可是在男性中较女人中更多（性别比 = 2:1），发病顶峰在 30-50 岁。年青女人中的 MN 要高度置疑狼疮的或许性。儿童中 MN 不常见（来自儿童的肾活检标本中 MN<5%）。MN 常常与乙型肝炎有关，较少与本身免疫性疾病或甲状腺疾病有关。
60-80%MN 患者表现为肾病综合征，剩下的表现为无症状的蛋白尿（<3.5 g/24 h），其间 60% 会发展至彻底的肾病综合征。镜下血尿发作于 50% 的 MN 患者中，可是很多血尿和红细胞管型很罕见。80%MN 患者起病时血压和肾小球滤过率正常。急性肾损害罕见，或许因为过度利尿导致的低血容量，急性双侧深静脉血栓构成，药物诱导的间质性肾炎或叠加有新月体性肾小球肾炎所导致。
MN 是一个缓慢疾病，能够自发缓解和复发。常常在起病后的头 2 年里 ， 大约 40% 的病例能自发缓解，。猜测自发缓解的因子是基线时的蛋白尿水平<8 g/d，女人，年纪<50 岁，起病时肾功能杰出。别的 2/3 患者能够平分为继续存在蛋白尿但肾功能长时间保持者和尽管承受免疫抑制医治但仍发展至肾衰竭者。MN 依然是原发性肾小球肾炎中导致终晚期肾脏病（ESRD）第二位或第三位的病因。
膜性肾病的病理改动
在 MN 前期阶段，光镜下肾小球结构正常，只能经过免疫荧光和电镜做出确诊。下一阶段是以毛细血管壁均匀增厚为特征。前期反映肾小球基底膜之间堆积物的被称为尖峰。跟着疾病发展，堆积物并入肾小球基底膜，看起来好像是免疫堆积物被吸收了。疾病进一步发展，间质纤维化和肾小球硬化便呈现了。
确诊特发性和继发性 MN 都有赖于发现 IgG 颗粒样堆积在肾小球毛细血管袢。在这些堆积物中往往可见补体 C3 和 C4。呈现 C1q 提示继发性 MN，尤其是与 SLE 有关。此外活检标本应惯例进行 PLA2R 抗原和 IgG 亚型的染色。在特发性 MN 中首要是 IgG4，而在继发性 MN 中首要是 IgG1 和 IgG2 亚型。
电镜下，明显的损害时上皮下电子细密物堆积，足细胞足突交融。疾病能够依据上皮下免疫复合物被肾小球基底膜环绕的程度进行分期。
断定人类膜性肾病的靶抗原和危险基因
对 MN 病理生理方面研讨的首要发展开端于 2000 年前期。2002 年，足细胞中性内肽酶在同种免疫性新生儿肾病中被断定为循环抗体的靶抗原。中性内肽酶相关的同种免疫性肾小球病界说了一个由母婴不相容所导致的新式的器官特异性的疾病，尽管这一疾病很罕见，剖析其致病机制为足细胞抗原能够导致人类 MN 的概念供给了依据，为日后断定 PLA2R 参加成人 MN 打下了根底。
尔后许多年寻觅特发性 MN 靶抗原的研讨都不成功。在 2009 年-2014 年期间，经过运用人类肾小球微切开，代谢组学技能和高通量技能等办法，两种足细胞蛋白被断定。
第一个首要本身抗原是 M 型 PLA2R。在 70% 特发性 MN 患者的循环中检测到针对 PLA2R 的本身抗体。第二个本身抗原是 THSD7A，在 5-10% 抗 PLA2R 阴性的特发性 MN 患者的循环中检测到针对这一蛋白的本身抗体。PLA2R 和 THSD7A 在正常人肾小球中能够检测到，这两种抗原均与 IgG4 共定坐落上皮下的堆积物内。
此外，洗脱于活检标本的 IgG 与重组的 PLA2R 和 THSD7A 起反响。PLA2R 和 THSD7A 具有类似的结构和生化特性。辨认这两种抗原的本身抗体首要是 IgG4 亚型。风趣的是，特发性 MN 患者要么对 PLA2R 起本身免疫反响，要么对 THSD7A 发作本身免疫反响，但不会一起对两种抗原起反响。这就提示 PLA2R 相关的 MN 和 THSD7A 相关的 MN 是两种独立的分子机制，这些抗原是特发性 MN 的首要靶点。
非足细胞抗原是继发性 MN 首要的效果因子。在小于 5 岁的儿童中断定了阳离子化牛血清白蛋白（BSA）是首要的抗原，血清抗 BSA 抗体（IgG1 和 IgG4）滴度很高。假如因为前期露出于牛乳制品使 BSA 成为常见的饮食抗原，那其它的饮食和环境抗原也或许经过类似的机制导致疾病。如乙型和丙型肝炎病毒，溶酶体储存病医治中酶缺少所运用的代替医治的酶，也或许参加了继发性 MN。
尽管 MN 不是典型的遗传性疾病，可是在大鼠和小鼠的疾病模型以及欧洲白种人中证明了遗传要素的影响，显现出单倍型 HLA-B8DR3 和其它 HLA Ⅱ类免疫反响基因与 MN 之间较强的相关。全基因组相关（GWAS）研讨报导了在欧洲白种人中 6p21 HLA-DQA1 和 2q24PLA2R1 位点与特发性 MN 之间高度的相关性。
膜性肾病的确诊
在曩昔的 3 年里，许多关于不同病理类型中抗 PLA2R 抗体发作率的研讨显现这些抗体是 MN 特异性和灵敏性的生物标志物。在 2014 年的一篇归入 9 篇文章的 meta 剖析中，归入了 15 项研讨合计 2212 位患者，抗 PLA2R 抗体的特异性高达 99%（95%CI 96-100），灵敏性到达 78%（95%CI 66-87）。抗 PLA2R 抗体未在其它肾脏病或本身免疫性疾病或健康个别中发现。
抗 PLA2R 抗体的特异性如此之高，以至于有些临床医师要从头考虑肾活检的实用性了，尤其是在有些身体状况不那么好的晚年患者和有危及生命并发症（如肾静脉血栓构成或肺栓塞）需求抗凝医治的患者中。
继发性 MN 中抗 PLA2R 抗体发作率低，可是难以扫除 MN 与相关疾病的偶然。在继发性 MN 中，与乙型肝炎病毒仿制和活动期结节病有关的抗 PLA2R 抗体发作率升高，提示这两种与免疫紊乱有关的疾病或许诱导或提高了针对 PLA2R 的免疫应对。
PLA2R 抗原在缺少循环抗体时也可在堆积物中检测到。对此有多种解说，包含因为对 PLA2R 的高亲和力从血中快速的铲除抗体，免疫缓解或在发病好久之后走肾活检。检测免疫复合物中的抗原使得回忆性研讨 PLA2R 相关的 MN 成为或许。相反地，在某些患者中，循环抗 PLA2R 抗体与堆积物中的 PLA2R 不相关，提示这些抗体或许不是致病性抗体。
推荐在一切 MN 患者中联合检测血清（抗体）和活检安排（抗原）剖析。免疫复合物中 PLA2R 抗原的检测仍是确诊原发性 MN 一个重要的头绪，其间 PLA2R 一般与以 IgG4 为主的堆积有关。可是，免疫复合物中呈现 PLA2R 一般报导呈现在乙型肝炎病毒感染仿制和活动期结节病的患者中。
抗 PLA2R 抗体的猜测价值
曩昔 3 年中进行的许多研讨显现抗 PLA2R 抗体水平与尿蛋白分泌量和疾病活动度有关。在自发缓解或医治诱导缓解时抗体水平检测不到，当疾病复发时从头呈现或水平升高。抗体水平还能猜测预后，因为高滴度抗体水平与自发缓解或免疫抑制剂诱导缓解的危险下降有关，与非肾病综合征患者呈现肾病综合征和肾功能恶化的危险添加有关。在抗体滴度最高组的患者中，开端免疫抑制医治到缓解的时间距离明显添加。
患者随访和医治有效性的监测
数项研讨显现在肾脏病况缓解之前数周或数月，抗 PLA2R 抗体部分或彻底减少。在一项归入 132 例严峻肾病综合征给予利妥昔单抗医治患者的协作性研讨中，81 例患者抗 PLA2R 抗体阳性，发现了 5 项重要的成果：
首要，尽管抗 PLA2R 抗体阳性的患者缓解率与抗体滴度负相关，但 PLA2R 相关或无关的 MN 患者缓解率类似。第二，在多要素剖析中，6 个月时抗体的彻底缓解与肾功能缓解激烈独立相关。第三，彻底缓解往往呈现在彻底性抗体耗竭之前。第四，抗体滴度下降呈现在尿蛋白分泌下降之前大约 10 个月。第五，抗体从头呈现或升高呈现在肾病复发之前。从免疫性缓解到肾脏缓解数个月的时间距离或许由堆积物重塑和肾小球毛细血管壁康复来解说。
此外，免疫抑制结束时的抗体滴度能猜测疾病复发的发作。免疫抑制剂停用 5 年后，58% 抗 PLA2R 抗体铲除的患者不复发，而在那些在医治结束时仍有抗体的患者中往往复发。总归，呈现或缺少抗 PLA2R 抗体不能猜测对免疫抑制医治的反响，可是免疫性缓解在 PLA2R 相关的 MN 患者中是临床缓解一项激烈的猜测因子。
三个重要问题列出来，应该进一步有随机对照实验来证明。首要，咱们是否应该较低滴度的患者更早的医治高低度的患者？其次，当 3-6 个月后抗体滴度依然较高时是否应该开端免疫抑制医治？最终，抗体滴度从头呈现或升高时是否应该继续医治？
咱们推荐在开端免疫抑制医治前，每 2 个月检测一次抗体滴度，以防止在进入免疫缓解期时给予患者不必要的医治。在免疫抑制医治的开端 6 个月里每个月检测一次抗体滴度。
肾移植患者的监测
因为肾移植后 MN 的高复发率，应该从移植之日起就开端常常查看抗体。50-80% 复发性 MN 和一切前期复发都与抗 PLA2R 抗体有关。这些成果和伴有单克隆 IgG3κ堆积的不典型 MN 复发支撑抗 PLA2R 抗体的致病效果。
相反地，某些抗 PLA2R 抗体滴度高的患者从不呈现复发，即便安排学上也不复发。当移植后，患者 IgG4 型抗 PLA2R 抗体滴度不下降时，复发的危险好像添加。在从头 MN 中（或许是一种同种免疫性疾病），血清中抗 PLA2R 抗体和堆积物中的 PLA2R 抗原的检测简直都是阴性。
从病理生理发展到新的医治途径
在曩昔的 13 年里 MN 的病理机制为医治打开了新的大门。首要，抗 PLA2R 抗体滴度对选择免疫抑制医治的患者具有重要效果，个别化医治的第一步。其次，非特异性免疫抑制医治会被特异性更强毒性更小的医治办法代替或联用。尽管有 1/3 继续肾病综合征的患者对医治无应对，但抗 CD20 抗体（利妥昔单抗）仍是这个正确方向上的一个前进。
还需求根据特异性免疫吸附的愈加特异性的表位驱动疗法。对所谓的肾炎抗原表位的分子结构常识的增加使得研讨者们能规划出非肽受体拮抗剂，用作抗体衰减的钓饵。第三，临床医师应该时间记住，即便在有应对的患者中免疫应对很敏捷，彻底激活和损害足细胞依然继续至抗体彻底减少时。
因而，研制阻断 C5b-9 膜进犯复合物构成的补体拮抗剂和有利于肾小球毛细血管壁康复的细胞保护疗法还充满着时机。应该加强这一范畴的研讨。
定论
在曩昔的 13 年里，关于膜性肾病的分子致病机制的研讨发展为临床医师供给了灵敏且特异的生物标志物（如血清中抗 PLA2R 抗体和免疫堆积物中的 PLA2R 抗原），为个别化药物医治打开了大门。当规划将来有关膜性肾病的临床实验时，肾病医师必需选用这些生物标志物。
