一个60岁的男性患者因骨痛及印象学查看发现有骨破环而来本院肿瘤中心门诊就诊。
患者素常体健，大约2个月前在打喷嚏后呈现后背正中剧烈苦楚，随后颈肩部后边呈现渐进性苦楚，运动后苦楚加剧。物理医治、按摩医治、一个疗强的松医治均不缓解。
大约一个月前，外院胸部CT示胸椎广泛性溶骨性损坏，T5、T7病理性紧缩骨折 (Fig. 1)。腰椎MRI脂肪按捺序列成像（STIR）提示广泛损坏，椎体及附件高信号改动(图. 2)。
图1. 胸椎CT扫描。A. 症状呈现之前9个月CT矢状面显现胸椎无溶骨性损坏。B. 症状呈现前1个月CT体现，T5、T6、T11椎体多个溶骨性损坏，T7椎体呈现病理性紧缩骨折，高度丢掉50%。C.症状呈现前一周CT体现，病灶数量及巨细添加， T5椎体病理性紧缩开展显着，T7椎体成形术后体现。
图2.腰椎MRI扫描。A.症状呈现前一月腰椎矢状面STIR像显现多个腰椎椎体及附件反常高信号体现。B.确诊后2个月MRI显现腰椎广泛性高信号影，病灶数量及巨细均添加；L1椎体病理性紧缩骨折，椎体高度丢掉约35%。
骨髓穿刺活检及病理查看提示：轻度三系骨髓造血细胞削减。CD34、 CD117、CD3、 CD20及 CD138免疫过氧化物酶染色以及K链和λ轻链原位杂交没有发现反常的细胞。
骨髓穿刺物查看发现老练三系造血细胞和散在散布的肥大细胞，包含少数的非典型梭形细胞。流式细胞和细胞遗传学剖析显现为正常男性染色体组型，荧光原位杂交（FISH）检测CHIC2缺失与FIP1L1 PDGFRA交融显现为阴性。予以麻醉性镇痛剂医治，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平为2.9ng/ml。
一周后， CT引导下行髂棘病灶穿刺活检，成果提示骨髓细胞轻度削减，包含梭型细胞在内的CD117 +肥大细胞数轻度添加。遂行T7椎体后凸成形术以缓解苦楚，术中行T7椎体穿刺活检，成果提示坏死、纤维化及骨重塑安排，具有显着的破骨细胞活性。
免疫安排化学剖析显现在骨髓纤维化中存在一些CD117 + 肥大细胞，并没有清晰兼并表达的CD2或CD25细胞，在坏死区发现少数梭型细胞。红细胞压积为37.8%，血沉为74mm/h。白细胞计数和分类计数、血电解质和β2-微球蛋白水平、肝功用实验和血清蛋白电泳的成果、24小时尿组胺水均匀正常。
人类免疫缺点病毒1型和2型抗体检测、荧光原位杂交剖析BCR-ABL重排及检测外周血白细胞蛋白质酪氨酸激酶（JAK2）V617F骤变和D816V骤变也均为阴性。
此次就诊前九霄，PET-CT查看提示中轴骨(脊柱)和四肢骨FDG反常浓聚（图3）。
图3.PET-CT扫描。横断面扫描显现，颈椎（A）、胸骨柄及右肩胛骨（B）、胸椎及左边第8肋（C）、上腰椎（D）、下腰椎及髂骨（E）及右侧坐骨支和右侧股骨头FDG反常吸取。
这次就诊的前一天，患者在在第二所医院进行变态反应和免疫学门诊就诊，物理查看没有发现皮肤荨麻疹、上色性荨麻疹、血管性水肿等体现。回忆前面骨髓穿刺活检、髂骨和椎体穿刺活检成果，能够以为可疑但不能确诊为体系性肥大细胞增多症。第二天，患者在这家医院肿瘤中心就诊。
患者主诉颈部、背部、髋部苦楚，并且近2月以来胃口下降、体重减轻4.5公斤，间歇性轻度胃灼热感，无面子潮红、心慌、瘙痒、荨麻疹、腹泻。苦楚医治后呈现尿潴留，自述有心理压力和焦虑症状。有带状疱疹史，在患该病的前五年偶然呈现直立性晕厥。
无胃溃疡史、骨折史、过敏性鼻炎、心脏病及手术史。曾服用药物有：阿普唑仑、米尔塔扎平、唑来膦酸（一周前曾给药一次）、芬太尼贴片、氢吗啡酮、坦洛新（针对止痛药后的尿潴留）。
患者无过敏史。已婚，在卫生保健安排作业。吸烟史40包/年，每天半包烟，偶然喝酒。母亲90多岁，患有老年痴呆症，父亲84岁死于冠心病和前列腺癌；无血液体系恶性肿瘤宗族史。
体格查看：患者神志清醒，对答贴题，苦楚面庞。生命体征及血氧饱和度均正常。中上腹细微深压痛，无反跳痛，胸椎中段及腰骶部压痛，其他查看正常。
红细胞压积为37.8%，血清乳酸脱氢酶251U/L，球蛋白水平4.4g/L，尿酸水平 3.4mg/L，胰蛋白酶23.2ng/ml，血小板计数、红细胞计数、肝肾功用查看均正常，血液电解质、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、甲状旁腺激素均正常。尿检显现酮体（1+）和微量隐血。
辨别确诊
在这个事例中一切的评论都指向确诊这一问题。该患者最显着的临床特征是严峻的骨痛和广泛的溶骨性病灶。能够依据疾病的印象学体现进行辨别确诊，一般，骨骼病变依据印象学体现可分为两种类型，溶骨性病变在印象学上一般有典型的“虫蚀样”体现，是由退变的骨质和未受影响的钙化骨质一同存在而引起。
骨降解进程是破骨细胞介导的，破骨细胞则由白细胞介素-6、白细胞介素-3、白细胞介素-7、RANKL、MIP-1α、PTHrP等因子激活。相反，成骨性病变反映骨构成的添加，而这一进程是由成骨细胞活性介导的。参加这个进程的分子包含内皮素-1、血小板源性成长因子（FDGF）、骨形态发作蛋白、PSA。骨骼病变各种类型的辨别确诊见表1。
依据该患者在数个月内呈现的亚急性骨痛体现，确诊上能够扫除先天性要素，而没有发热等感染痕迹能够扫除骨髓炎或许。没有依据标明伤口或内排泄失调所造成的的甲状旁腺功用亢进。因而，原发或继发性/搬运性肿瘤是最有或许的病因。
原发和搬运性骨肿瘤
原发性骨肿瘤，如骨瘤与骨肉瘤，一般有典型的印象学特征，但该患者的印象学上没有这些特征的改动。此外，这类肿瘤一般体现为一个或几个病灶，而不是很多而广泛的病灶。多个广泛的骨性病灶一般提示搬运性肿瘤，最常见的搬运癌是肺癌、前列腺癌、肾癌和黑色素瘤。
骨搬运癌一般具有必定的生物学和印象学特征，前列腺癌、类癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤及髓母细胞瘤常引起成骨性病变，而肾癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤和淋巴瘤首要引起溶骨性病变。许多搬运性肿瘤，尤其是肉瘤、乳腺和胃肠道来源的肿瘤，或许一同存在溶骨性和成骨性病变。一般状况下，这些病变能够不同的办法来体现。
在这个病例中，患者呈现剧烈苦楚，加上一同呈现多个溶骨性病灶，因而提示为恶性病变。依据PET-CT扫描成果，由于没有淋巴结肿大，并且骨髓活检没有发现反常的淋巴样细胞，因而淋巴瘤这一确诊不予考虑（尽管霍奇金淋巴瘤也或许来源于骨安排）。
骨髓遗传学研讨发现JAK2 V617F骤变、BCR-ABL重排均为阴性，成果显现该疾病与一些骨髓增生性肿瘤相关。由于查看未发现内脏肿块，因而能够扫除辨别确诊中所列出的一些孤立性肿瘤。促甲状腺激素及PSA水平正常，由甲状腺癌或前列腺癌引起的溶骨性损坏的或许性也就大大降低了。
肥大细胞增多症和浆细胞性骨髓瘤
关于该疾病的确诊，需求考虑体系性肥大细胞增多症和浆细胞骨髓瘤/多发性骨髓瘤这两种造血体系来源的肿瘤。体系性肥大细胞增多症是以溶骨性或溶骨性和成骨性病变并存的疾病，伴有皮肤体现与过敏症状。骨髓穿刺活检及骨骼病灶活检均发现一些类胰蛋白酶阳性的CD117 +肥大细胞，这一发现提示或许为肥大细胞增多症。
可是，该患者外周血呈现特征性KIT D816V骤变，而90%的体系性肥大细胞增多症患者中不会呈现这一现象。该类疾病患者血清类胰蛋白酶均匀值为67ng/ml，而该患者这一目标只是比均匀值略微升高。体系性肥大细胞增多症患者所体现出的特征性皮疹并未在该患者身上呈现，也没有过敏症状。
浆细胞骨髓瘤的特征是骨髓中的克隆性浆细胞添加与血清中存在单克隆浆细胞，以及血钙、血液及肾功用查看反常，并伴有骨结构反常，首要体现为溶骨性病变。由于骨髓中没有呈现克隆性浆细胞添加以及在血清中没有检测出反常蛋白，因而不或许是多发性骨髓瘤。也或许是一种稀有的非排泄性骨髓瘤，该病体现为溶骨性病变，但没有发现单克隆副蛋白。
此前的两次骨髓穿刺活检并未发现引起患者溶骨性苦楚的详细原因。咱们怀疑是原发灶不明的搬运性肿瘤，而排泄性骨髓瘤和体系性肥大细胞增多症的或许性极小。因而，为了进一步清晰确诊，咱们再次进行了骨髓穿刺活检。
Dr. Eyal C. Attar的确诊考虑为不明原发灶的搬运性恶性肿瘤。
病理评论
双侧髂嵴别离进行了骨髓穿刺活检，两边显着呈现一个肿瘤细胞集合带，骨小梁周围有很多的肿瘤细胞滋润（图4A及图4B）。部分区域的肿瘤细胞具有典型的纺锤型/梭形体现（图4C），其他区域则体现为梭形和上皮样特色。
上皮样肿瘤细胞呈黏液性、短束状(图4D)。梭形细胞和上皮样细胞都具有中度的细胞核多型性。肿瘤基质首要是纤维安排，但能够看到中心区域的浅蓝色粘通明基质。
免疫安排化学染色显现肿瘤细胞血管内皮符号物CD31(图4E)和FLI1(图4F)呈阳性，淋巴管内皮细胞符号物D2-40也呈阳性，散在的肥大细胞CD117染色强阳性。
图4.骨髓穿刺成果。骨髓穿刺标本安排病理学体现（A-D）；免疫安排化学染色显现胞质中CD31(E)阳性，细胞核中FLI1(F)染色呈阳性。
总归，一切这些成果均提示为伴血管内皮分解的上皮样梭形细胞肿瘤。上皮样血管性肿瘤的疾病谱较为广泛，并且在形态学上有必定的堆叠。疾病谱的良性一端是上皮样血管瘤，呈分叶状成长，并由毛细血管样小血管构成，没有显着的细胞核多型性。
其恶性一端是上皮样血管肉瘤，其病理特色呈深染色结节状，呈恶性体现的上皮样血管内皮细胞具有显着的有丝分裂现象。在这两种疾病之间是上皮样血管内皮瘤，为一种稀有的低至中度恶性血管肿瘤，特色是为大片的粘通明基质或软骨样基质。上皮样血管内皮瘤肿瘤细胞一般呈条束状，与上皮样血管瘤比较，细胞核具有异形性，但不具有上皮样血管肉瘤细胞相同的多型性。
尽管该患者只具有少数的特征性基质，其全体安排学特征支撑上皮样血管内皮瘤这一确诊。遗传学研讨标明，60%～100%的上皮样血管内皮瘤患者染色体t（1；3）呈现易位。到现在为止，这种易位似乎是上皮样血管内皮瘤的特异性体现。
之前以为与肿瘤的发作有关候选基因WWTR1和CAMTA1 及转录激活因子被认定为一个新交融基因—WWTR1-CAMTA1。t（1；3）（p36.23；q25.1）移位及其相关基因的效果则是刚刚得到清晰。WWTR1-CAMTA1基因交融似乎是上皮样血管内皮瘤独有的特色，因而现在以为与该病的发病机制有关。
该患者肿瘤白腊切片荧光原位杂交（FISH）剖析显现t（1；3）易位为阴性，全体成果契合上皮样血管内皮瘤的确诊。尽管上皮样血管内皮瘤开端被以为是来源于手臂和腿部的血管安排发作，但该肿瘤也可发作在肝、肺和骨等器官；而现在以为该肿瘤能够发作在身体的任何部位。
对骨骼是或许发病的仅有方位，有超越一半的血管内皮瘤患者体现为多发性病灶。别的，骨骼也或许是受侵略的多个器官的一部分。
评论—上皮样血管内皮瘤的医治
上皮样血管内皮瘤是一种稀有的恶性肿瘤，在美国每年的发病率不超越300例，大约占一切血管源性肿瘤的1%。在临床上，它被视为一种低到中等恶性程度的血管肉瘤，原因在于，与高度恶性血管肉瘤比较，上皮样血管内皮瘤不太或许发作搬运，疾病开展较慢，复发时刻距离较长，生计时刻较长，乃至或许不再恶化/开展。可是不幸的是，这种患者在确诊时往往现已呈现全身分散。
在拟定上皮样血管内皮瘤的医治计划时，咱们要考虑到患者的身体状况、辨别确诊/易混杂的疾病、病灶的方位。由于患者印象学查看提示有多处椎体紧缩性骨折，因而，在清晰确诊之前就要拟定开端的医治计划，包含镇痛医治、使用双膦酸盐按捺骨溶解医治、椎体后凸成形术以支撑脊椎的稳定性。
上皮样血管内皮瘤较为稀有，因而在咱们挑选体系医治时不能依托随机临床实验进行辅导，相反是树立在对以往病例及小的临床实验的回忆性剖析的基础上，以此来断定文献中的一些生物学活性的依据，并作为辅导。
由于上皮样血管内皮瘤变是一种血管源性肿瘤，针对这种疾病的靶血管生成医治被以为对错常有远景的。众所周知，上皮样血管内皮瘤表达血管内皮细胞成长因子（VEGF）亚型的各种配体和受体。现已宣布的一些个案陈述显现，VEGF按捺剂--贝伐单抗有必定临床效益。
贝伐单抗2期临床研讨显现，7例搬运性上皮样血管内皮瘤患者中，有2例患者肿瘤缩小。其他抗血管生成药物独自使用时也有必定的效果，这些药物包含sunitinib（舒尼替尼）、thalidomide(沙利度胺)、lenalidomide(来那度胺)、和 interferon-α（干扰素-α）。
除了抗血管生成医治，规范化疗计划已有报道有用。化疗药物包含吉西他滨、卡铂—依托泊甙、阿霉素脂质体。尽管紫杉烷类化合物在医治血管肉瘤方面效果显着，但他们在医治上皮样血管内皮瘤方面还没有显现出显着效果。
在进行确诊性骨髓穿刺活检后，该患者呈现严峻的苦楚，这使得体系性医治已不大或许。因而，在咨询放射肿瘤学专家后，主张对症状最严峻的部位选用放射医治。
骨搬运癌苦楚的处理
对脊柱搬运癌苦楚的处理，首要最重要的一步是清晰引起苦楚的原因。骨搬运癌引起背部苦楚的常见原因包含脊柱机械不稳定、肿瘤相关性炎症、神经根劳累，或这些原因的归纳效果。在开端苦楚医治前，有必要扫除需求紧迫手术干涉的脊髓压榨症。
机械不稳定最常见的原因是椎体骨折，一般与病变的方位有关，急性发病，并且对糖皮质激素医治反应迟钝。本例患者就是在打喷嚏后呈现背部剧烈苦楚，脊柱机械性不稳是重要原因，而CT和MRI证明了系T7椎体紧缩骨折。康复脊柱稳定性的医治办法有多种，依据该患者的状况，经皮椎体加固术是疾病前期较为恰当的医治战略。
比如椎体成形术、椎体后凸成形术等加固法是一种微创医治办法，是在印象引导下将骨水泥（如甲基丙烯酸甲酯）经皮注入病变的椎体内。随机实验成果显现，关于骨质疏松性骨折患者而言，椎体加固术并没有任何优势。
可是关于肿瘤相关的椎体骨折，椎体加固能够敏捷缓解患者的苦楚症状。椎体加固的禁忌症包含椎体严峻紧缩或不稳、硬膜外侵略、椎体后壁骨皮质损坏不完整。关于这些病例，姑息性切除或整块切除一同进行稳定性重建是更为适宜的办法。
由肿瘤相关性炎症引起的苦楚往往比较固执，多为亚急性或慢性起病，糖皮质激素医治有用。假如该患者经皮椎体成形术后苦楚复发，假如有生物学要素存在，那么有必要专门针对肿瘤进行医治才干有用缓解苦楚。全身医治能够缓解癌性苦楚，尤其是关于比较灵敏的肿瘤类型。
放射医治是一种常用的姑息性医治战略，关于因肿瘤相关性炎症引起苦楚的患者而言，该办法能够使50%到80%的患者苦楚有用缓解，20%-40%的患者可到达彻底缓解。往往在放疗完毕后几周苦楚才会缓解，并且苦楚缓解的或许性及缓解程度取决于肿瘤的安排学类型。
为缓解骨搬运苦楚而进行放疗时，放疗剂量和次数存在较大差异。多个随机对照实验中，关于非杂乱性骨搬运癌而言，放疗剂量8Gy单次使用与分屡次切割使用比较，二者在缓解苦楚的效果上并无显着差异。
对患者而言，一次8Gy愈加便利并且本钱效益比更有优势，但再次医治的发作率也更高，或许是由于临床医生更情愿让承受单次8Gy放疗的患者再次进行放疗。骨搬运癌的放疗是依据临床二维印象或CT三维成像而进行定位的，选用何种办法则是依据肿瘤的杂乱程度断定的。
该患者T6-T8水平承受了10次总剂量为30Gy的放疗，右髋部承受14次总剂量为35Gy的放疗，一切放疗均是在CT三维成像辅佐下进行的。放疗后患者苦楚显着缓解，所需口服止痛药剂量也相应削减。
该患者完成了脊柱的姑息性放疗后开端贝伐单抗医治，一旦放疗完毕，患者承受了卡铂、紫杉醇和贝伐单抗组合的化疗，这是一种针对搬运性非小细胞肺癌的一种常用化疗计划。化疗后患者临床症状获得了时间短的改进，口服止痛药剂量也削减了，日常活动量添加，能够从事正常的日常日子，并与家人一同享用家庭韶光。
确诊后2个月进行随访，腰椎MRI查看发现肿瘤病灶变大、病灶数量添加，其间包含L1椎体呈现新的病理性紧缩骨折。
不幸的是，由于在随访中发现肿瘤有开展，并呈现多发病理性骨折，其间包含右髋臼和腰椎骨折，所以患者需求住院承受进一步的苦楚医治和姑息放射医治。出院后不久，患者就由于气短和咯血再次入院，胸片查看提示重度肺炎。尽管开端就使用了大剂量的糖皮质激素，但由于患有暴发性伪膜性结肠炎，患者在通过时间短的通气支撑医治后逝世。
专家评论
Dr. Nancy Lee Harris (Pathology)：你以为该肿瘤的原发部位在哪里？
Dr. Choy：该肿瘤最或许来源于骨安排的血管；脊椎或肋骨病灶是最或许的原发部位，并搬运到其他部位的骨安排。
Dr. Harris：上皮样血管内皮瘤一般会在原发安排内搬运吗？耐人寻味的是，该类肿瘤只侵略骨骼。
Dr. Choy：我以为该患者骨肿瘤的定位很特别。关于此类病例，大多数状况下肿瘤会搬运到肺部。但这种肿瘤具有趋骨性特色，这是肿瘤的生物学体现的一个方面，而这一点现在还没有彻底弄理解。
Dr. Bruce A. Chabner (Medical Oncology)：令人懊丧的是，肉瘤短少清晰的驱动骤变，如在上皮性肿瘤存在BRAF或EGFR骤变，他们能够作为医治的靶点。咱们需求了解的是肉瘤的生物学行为是什么以及开展什么样的靶向医治办法？
Dr. Choy：约三分之一的软安排肉瘤和一些骨肉瘤存在特定的染色体易位，这标明由此发生的交融蛋白能够作为一个医治靶点。上皮样血管内皮瘤的易位染色体1和3给了咱们一个关于肿瘤的生物学特色的提示，依此能够获得一些医治战略。尽管咱们还不知到怎么按捺转录因子，可是一些研讨团队正在研讨这个问题。
Dr. Harris：考虑到该类肿瘤临床上呈侵袭性开展，为什么不是一例上皮样血管肉瘤？
Dr. Kerr：在上皮样血管性肿瘤谱中，这类肿瘤在病理学上或许介于上皮样血管内皮瘤和上皮样血管肉瘤两者之间。安排学上，上皮样血管肉瘤当然是首要的辨别确诊。
咱们以为，从肿瘤的细胞学特色来看，其恶性体现尚不足以确诊为上皮样血管肉瘤。整体来讲，肿瘤的安排学特色更契合上皮样血管内皮瘤。绝大多数上皮样血管内皮瘤临床进程较为缓慢，但据估计大约15%的上皮样血管内皮瘤患者死于疾病自身，因而，考虑到该患者侵袭性临床特色，并不需求考虑确诊为血管肉瘤。
最终确诊
上皮样血管内皮瘤。
