美国临床阶段生物制药公司(Aligos Therapeutics)研发的一种临床前新型免疫疗法在2023年第32届亚太肝脏研究协会年会(APASL)上公布更多发现阶段数据。
乙肝在研新药ALG-093702，可优先显著进入肝脏，减轻肝外靶向毒性
研究人员认为，PD-1/PD-L1免疫检查点途径已成为逆转慢性乙肝(CHB)免疫耐受的一个有吸引力的靶点。然而，由于与抗体相关的系统性免疫不良事件，与癌症患者相比，在临床试验中对慢乙肝受试者使用PD-1/PD-L1抗体的剂量较低。在今年亚肝会上，以题为：发现用于治疗慢性乙型肝炎和肝癌的肝脏靶向PD-L1小分子抑制剂，报告了一种靶向肝脏的PD-L1小分子抑制的发现，它能优先和显著地进入肝脏，从而可能减轻肝外靶向相关毒性。
使用AlphaLISA技术评估PD-1/PD-L1的生化作用和PD-L1的二聚化。使用表达PD-1的Jurkat NFAT-荧光素酶T细胞和表达PD-L1的CHO细胞的共培养试验来测量细胞活性。使用来自HBV感染患者的PBMCs进行HBV特异性T细胞激活试验。在C57BL/6小鼠中进行了药代动力学研究。使用MC38人源化-PD-L1皮下小鼠模型或肝转移小鼠模型评估体内PD-L1靶点占有率和肿瘤生长抑制情况。
Aligos PD-L1抑制剂对PD-L1细胞表面表达的影响
将表达PD-L1的CHO细胞在PD-L1抑制剂存在下培养24小时。分别使用MIH1和Abcam 28.8抗PDL1抗体，通过FACs评估PD-L1靶点接合和PD-L1表面表达。
A. 细胞的PD-L1靶点占有率，使用与PD-L1抑制剂竞争的MIH1 PD-L1抗体进行FACS检测;B. 细胞表面PD-L1减少，使用Abcam 28.8 PD-L1抗体进行FACS，该抗体不能与PD-L1抑制剂竞争。
C57BL/6小鼠体内Aligos PDL1抑制剂的平均血浆和组织浓度
A. 单次口服ALG-093702原药后的小鼠PK参数。B. 小鼠在服用原药后2小时的ALG-093702的组织分布情况。
ALG-093702在人源化PDL1 MC38皮下肿瘤中的体内PD-L1靶点占有率和抗肿瘤活性
将hu-PD-L1 MC38细胞植入皮下，并向小鼠投以载体或指定化合物。A. 用FACs测量用药后24小时的目标占有率。B. 通过测量肿瘤体积来评估ALG-093702的抗肿瘤活性。
ALG-093702在人源化PDL1 MC38皮下肿瘤和人源化PDL1 MC38肝转移中的体内PD-L1靶点占用情况
A.hu-PDL1 MC38细胞被皮下植入，小鼠服用载体或指示化合物，在给药6小时后通过FACs测量占用率。B. 将hu-PDL1 MC38细胞在脾脏内注射以产生肝转移，用FACs在用药后6小时测量靶点占有率。
ALG-093702的体外HBV特异性T细胞活性
在来自HBV感染患者的PBMCs中进行HBV特异性T细胞激活试验，并通过ELISA测量IFNγ释放来评估。
研究结果表明，发现了一种靶向肝脏的PD-L1小分子抑制剂ALG-093702，与PD-L1抗体相比，其阻断PD-1/PD-L1的作用机制不同。该化合物阻断了PD-1/PD-L1的相互作用，同时也减少了细胞表面的PD-L1。ALG-093702的体内和体外效力与一种PD-L1抗体药物德瓦鲁单抗(durvalumab)相似。这些数据表明，ALG-093702有可能减轻免疫相关的系统性毒性，并有可能用于治疗慢性乙肝、肝细胞癌(HCC)和肝转移患者。
小番健康结语：这是Aligos公司研发的一种临床前发现阶段PD-L1小分子抑制动物实验最新数据，已在刚刚进行的亚肝会上公布。
