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乙肝在研新药ALG-093702,可优先显著进入肝脏,减轻肝外靶向毒性

来源:网络 2023年02月21日 11:41

美国临床阶段生物制药公司(Aligos Therapeutics)研发的一种临床前新型免疫疗法在2023年第32届亚太肝脏研究协会年会(APASL)上公布更多发现阶段数据。

乙肝在研新药ALG-093702,可优先显著进入肝脏,减轻肝外靶向毒性

研究人员认为,PD-1/PD-L1免疫检查点途径已成为逆转慢性乙肝(CHB)免疫耐受的一个有吸引力的靶点。然而,由于与抗体相关的系统性免疫不良事件,与癌症患者相比,在临床试验中对慢乙肝受试者使用PD-1/PD-L1抗体的剂量较低。在今年亚肝会上,以题为:发现用于治疗慢性乙型肝炎和肝癌的肝脏靶向PD-L1小分子抑制剂,报告了一种靶向肝脏的PD-L1小分子抑制的发现,它能优先和显著地进入肝脏,从而可能减轻肝外靶向相关毒性。

使用AlphaLISA技术评估PD-1/PD-L1的生化作用和PD-L1的二聚化。使用表达PD-1的Jurkat NFAT-荧光素酶T细胞和表达PD-L1的CHO细胞的共培养试验来测量细胞活性。使用来自HBV感染患者的PBMCs进行HBV特异性T细胞激活试验。在C57BL/6小鼠中进行了药代动力学研究。使用MC38人源化-PD-L1皮下小鼠模型或肝转移小鼠模型评估体内PD-L1靶点占有率和肿瘤生长抑制情况。

Aligos PD-L1抑制剂对PD-L1细胞表面表达的影响

将表达PD-L1的CHO细胞在PD-L1抑制剂存在下培养24小时。分别使用MIH1和Abcam 28.8抗PDL1抗体,通过FACs评估PD-L1靶点接合和PD-L1表面表达。

A. 细胞的PD-L1靶点占有率,使用与PD-L1抑制剂竞争的MIH1 PD-L1抗体进行FACS检测;B. 细胞表面PD-L1减少,使用Abcam 28.8 PD-L1抗体进行FACS,该抗体不能与PD-L1抑制剂竞争。

C57BL/6小鼠体内Aligos PDL1抑制剂的平均血浆和组织浓度

A. 单次口服ALG-093702原药后的小鼠PK参数。B. 小鼠在服用原药后2小时的ALG-093702的组织分布情况。

ALG-093702在人源化PDL1 MC38皮下肿瘤中的体内PD-L1靶点占有率和抗肿瘤活性

将hu-PD-L1 MC38细胞植入皮下,并向小鼠投以载体或指定化合物。A. 用FACs测量用药后24小时的目标占有率。B. 通过测量肿瘤体积来评估ALG-093702的抗肿瘤活性。

ALG-093702在人源化PDL1 MC38皮下肿瘤和人源化PDL1 MC38肝转移中的体内PD-L1靶点占用情况

A.hu-PDL1 MC38细胞被皮下植入,小鼠服用载体或指示化合物,在给药6小时后通过FACs测量占用率。B. 将hu-PDL1 MC38细胞在脾脏内注射以产生肝转移,用FACs在用药后6小时测量靶点占有率。

ALG-093702的体外HBV特异性T细胞活性

在来自HBV感染患者的PBMCs中进行HBV特异性T细胞激活试验,并通过ELISA测量IFNγ释放来评估。

研究结果表明,发现了一种靶向肝脏的PD-L1小分子抑制剂ALG-093702,与PD-L1抗体相比,其阻断PD-1/PD-L1的作用机制不同。该化合物阻断了PD-1/PD-L1的相互作用,同时也减少了细胞表面的PD-L1。ALG-093702的体内和体外效力与一种PD-L1抗体药物德瓦鲁单抗(durvalumab)相似。这些数据表明,ALG-093702有可能减轻免疫相关的系统性毒性,并有可能用于治疗慢性乙肝、肝细胞癌(HCC)和肝转移患者。

小番健康结语:这是Aligos公司研发的一种临床前发现阶段PD-L1小分子抑制动物实验最新数据,已在刚刚进行的亚肝会上公布。

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