重症哮喘医治问题是众所周知的一项社会经济问题，且对临床医师构成了很大的应战。依据 ERS/ATS（欧洲呼吸协会/美国胸科协会）最新界说，重症哮喘是指在曩昔的 1 年需求 GINA 4～5 级哮喘药物医治或全身激素医治 ≥ 50% 时刻以到达哮喘操控，或即便经上述医治仍无法操控哮喘 1。
重症哮喘的现状
2010 年我国哮喘患病及发病风险要素的流行病学查询提示我国 14 岁以上人群哮喘患病率为 1.24%，重症哮喘占哮喘人群的 5.99% 2。虽然重症哮喘患者只占总哮喘人群的一小部分，却产生了很多的医疗费用, 其急诊就诊率和住院率分别为轻度、中度哮喘患者的 15 倍和 20 倍 3。此外，重症哮喘患者频频的哮喘急性发作导致日子质量不断下降，而重症哮喘的异质性以及医治反响的差异性是成功完成哮喘办理的首要妨碍。因而，重症哮喘近年越来越引起人们的注重，其精准靶向医治也迅速开展。
重症哮喘精准医治靶点
嗜酸粒细胞（EOS）是参加哮喘发作开展的重要炎症细胞，很多研讨标明 EOS 的升高与哮喘严峻性、发作严峻程度以及哮喘操控水平相关。50% 以上的哮喘患者肺和痰中均可查见 EOS 增多，EOS 凋亡推迟是支气管哮喘患者气道 EOS 继续生计、活化、细胞内生物活性物质开释的重要原因 4。Vignola 等 5 研讨发现哮喘患者支气管活检安排中发作凋亡的 EOS 水平低于健康人及其他呼吸道缓慢炎症疾患者，且中重度哮喘患者诱导痰中 EOS 凋亡率显着低于轻度哮喘患者。IL-5 作为与 EOS 联络最严密的 Th2 细胞因子，对 EOS 作用作用最强，经过多通路多信号上调抗凋亡蛋白表达等对 EOS 凋亡产生影响, 延伸 EOS 生计周期，然后加剧哮喘气道炎症。IL-5 也是 EOS 的增殖、活化和存活的要害因子，因而现在临床试验比较成功的靶向药物均为针对 IL-5 或 IL-5 受体。当然，也有特异性单克隆抗体药物针对参加哮喘的其他重要分子如 IgE、IL-4Rɑ和 IL-13 等进行靶向医治。
重症哮喘精准医治发展
奥马珠单抗（omalizumab）是最早研制针对哮喘的靶向抗体，首要机制是结合游离的 IgE，避免肥大细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞的活化并下调受体对 IgE 的 Fc 端的高亲和力 6。奥马珠单抗可下降重度哮喘患者急性加剧率 25-35% 7。
针对 IL-5 通道，现在为止共有三种新式靶向药物，分别为针对 IL-5 的单抗美泊利单抗（Mepolizumab）和瑞利珠单抗（Reslizumab），以及针对 IL-5 受体的贝那珠单抗（Benralizumab）。
美泊利单抗和瑞利珠单抗均是经过结合 IL-5 削减 EOS 气道炎症。研讨证明，与安慰剂比较，美泊利单抗不仅可削减重度哮喘患者每年急性加剧次数以及口服激素运用，还可改进临床症状和肺功用 8，瑞利珠单抗也有相似作用 9。现在两种单抗均取得美国 FDA 同意上市。直接作用于 IL-5 以铲除 IL-5，但非 IL-5 的 Th2 细胞因子仍或许促进嗜酸粒细胞炎症的发作，所以针对 IL-5R 的单抗铲除 EOS 作用更强。贝那珠单抗即为针对 IL-5 受体，其结合 IL-5Rα后经过抗体依靠细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）快速削减嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞 10。其我国临床研讨现在正在进行，成果值得等待。
现在还有其他靶向药物正处于研制中，如靶向 IL-4Rα（Dupilumab）、靶向 IL-13（Tralokinumab、Lebrikizumab），临床试验发现可削减 FeNO（呼出气一氧化氮），其作用正在进一步进行 III 期临床试验。
参考文献
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