纳米生物医学是指将纳米技能运用到医学范畴。靶向纳米医治以其优势成为多种疾病的医治新战略。来自美国西北大学的 Morgan 博士等论述了靶向纳米医治的转运载体、靶向战略及在外科范畴的使用。文章宣布在近期的 Annals of surgery 杂志上。
转运载体
纳米技能渠道包含脂质体、树突状聚合体、聚合物胶束、生物可降解聚合物纳米粒子，富勒烯，金属纳米粒子和量子点（表 1）。这些工程纳米粒子的形状包含球形、椭球形，纳米管，纳米棒和纳米纤维。
表 1 常见转运载体
纳米技能的尺度与内源性生物实体如红细胞、白细胞、血小板相仿（图 1）。因而能以一种巨细依赖性的办法被迫络绎于细胞环境之间，并能在无毒剂量的条件下影响安排。如金纳米粒子能穿越血脑屏障和血肿瘤屏障。这一技能促进了多形性胶质母细胞瘤及其他脑肿瘤医治的开展。
图 1 各种纳米颗粒的巨细与已知的生物实体，如脱氧核糖核酸，蛋白质，细菌和红细胞
此外在某微环境中颗粒巨细也影响细胞内化。鉴于此为了完成靶向医治，需构建特定的内环境。比方金纳米颗粒外表功用化转运 Herceptin 的才能取决于颗粒巨细，最佳直径在 25～50nm 之间。纳米粒子的几许形状也影响细胞内化率。
纳米级转运体特别的散布和铲除机制，使他们特别有利于工程操作和静脉打针。肾小球毛细血管壁筛分系数丈量标明，肾脏首关消除的阈值是直径约 10nm。因而直径小于 5～10nm 的的纳米资料运载体能很快经肾铲除。跟着纳米级运载工具尺度的添加，颗粒过滤并封存在脾和肝的单核吞噬细胞体系中。脾窦的窗孔滤过小颗粒而留住大的颗粒，然后使之存留更长时刻。
肝巨噬细胞（Kupffer 细胞）在血液去除纳米颗粒中起到关键作用。纳米医治经血管给药时，需求战胜机体的固有免疫及单核吞噬体系，使载体能持久循环。单核吞噬细胞辨认吸附在纳米颗粒外表的调度素蛋白。机体的调度作用和快速铲除异体使纳米医治运载体系失效。
为抵消这一作用，工程师规划了「隐形」运载体，能够躲避调度作用和推迟铲除。对这些隐形纳米医治的关键是外表润饰然后按捺调度素吸附到载体外表和补体激活。研讨标明疏水性粒子较亲水性粒子更快发作调度作用，带电粒子相同快于中性粒子。鉴于此，开发出了中性亲水性聚乙二醇聚合物，能添加其在血管内的稳定性和前进循环时刻。
Gref 等的研讨标明，向小鼠打针 PEG 被覆的纳米核后，其在血液中的循环时刻跟着 PEG 的分子量添加而延伸。PEG 被覆后，肝脏吸取纳米颗粒添加。静脉打针 5 分钟后，无 PEG 被覆的纳米颗粒 66% 被肝脏铲除；而静脉打针 5 小时后，分子量为 20kD 的 PEG 被覆纳米颗粒少于 30% 被肝脏铲除。伽玛显像证明，无 PEG 包覆的纳米微球在静脉打针 15 分钟后散布在肝脏和脾脏。而 PEG 包覆颗粒在血液中继续时刻更长。
靶向战略
外科疾病纳米生物医学的终究意图是将医治药物靶向使用于病变部位。纳米药物载体靶向运输到特定部位能够是自动进程或被迫进程。纳米颗粒被迫靶向依赖于纳米颗粒经病理性开窗的血管内皮细胞被迫分散，特别易于经过炎症和病变内皮细胞的脉管体系。
正常情况下纳米颗粒不能经过接连性内皮，游离药物分散很慢且非特异。在炎症和感染的情况下，内皮细胞变得非接连而渗漏，这就使纳米医治成为可能。肿瘤的脉管体系与此相似。直径 8～150nm 的纳米颗粒能透过内皮细胞衔接，并集合在肿瘤微环境中。此外，肿瘤还缺少有用的淋巴回流，进一步添加 EPR 效应。动物试验证明，肿瘤微环境中纳米颗粒的浓度是正常安排的 50 倍（图 2）。
图 2 血管扫描电镜图画。（A）至（C）正常毛细血管：（A）胰腺安排；（B）肠绒毛；和（C）肝血窦。（D）至（F）转移性肝肿瘤：（D）恶性肿瘤（T，圈出的区域）在正常肝安排（N）；（E）箭头显现高倍镜下肿瘤使用 EPR 效应经过肿瘤血管外渗；及（F）抗肿瘤药物和医治堆积体系打针后肿瘤损坏；（G）纳米颗粒运载药物使用 EPR 效应经过肿瘤血管外渗
被迫靶向的约束在于缺少有用性和持久性。部分肿瘤胃癌和胰腺癌，纳米颗粒被迫靶向作用较差。一些肿瘤的血流灌注较少，并且同一肿瘤安排内血管通透性千差万别。此外，一些外表功用化的运载体不能浸透内皮窗孔。
自动靶向是在纳米颗粒上装备靶向配体，后者能辨认特异性表达于感兴趣部位的分子（图 3）。靶向配体包含天然存在的抗体、抗体片段和小分子。
图 3 具有靶向分子、有用载荷和成像造影剂的纳米颗粒载体
靶向配体还在运载体吸取机制中起重要作用，进而前进药物传递。脂质体纳米粒子（图 4）因其外表的靶向配体称为抱负的运载体。免疫脂质体是第一个自动靶向体。Schnyder 等使用 OX26 抗体（转铁蛋白受体抗体）作为靶向部位，将其衔接到包封达诺霉素的脂质体上添加药物脑内浓度和药物在脑安排的开释。
图 4 自拼装纳米脂质体并封装有药物。
叶酸能很简单的衔接到运载体上，被细胞吸取。叶酸盐受体为抢手靶体。此外叶酸盐受体高表达于多种肿瘤细胞。叶酸已成为多种运载体的靶向配体，包含树枝状聚合物胶束、脂质体和超顺磁性氧化铁纳米颗粒。这些纳米颗粒被用来医治动物上皮细胞癌、口腔癌、干细胞癌。
一般，天然存在的靶向配体在方针疾病区域是不存在的。因而，规划了靶向配体耦合到纳米颗粒上。如 Shi 等使用 VII 轻链上的 EGF-1 区域规划出一个靶向蛋白与安排因子结合。另一个组成靶向分子是核酸适配子。适配子能与 RNA 或 DNA 寡核苷酸选择性高亲和，且体积小、无免疫原性，成为一种抱负的靶向配体。其他的靶向配体还有多肽结合序列（图 5）。
图 5 纳米粒子带着药物与有较高受体密度的癌细胞靶向结合高于癌旁正常安排
医治战略
纳米靶向医治最中心的部分是医治药物。品种繁复的医治药物使靶向纳米颗粒能用于多种外科疾病，如肿瘤化疗、基因医治、疫苗的免疫医治、出血的抗血栓医治以及蛋白医治。此外，纳米颗粒还可作为比照剂和荧光团用于成像和确诊。
运载体带着有用医治荷载到病变部位，药物需继续开释。现在有两种首要的开释机制：外源性影响时药物开释，如温度、pH。如热敏脂质体的纳米金棒带着多柔比星医治小鼠胶质瘤（图 6）。在正常体温下脂质体复合物保持稳定，而在 43℃ 时被损坏并开释多柔比星。虽然外源性开释看起来很有出路，其缺陷是需求外部使用兴奋剂，这就约束了在实质性肿瘤中的使用。
图 6 PEG 润饰的金纳米棒载体外表。使用外部影响，如近红外光，使金粒子介导温度升高，随后在病变部位开释医治药物
内源性触发器使用内部器官、安排甚至细胞内环境的差异来触发医治药物的开释。肿瘤微环境较之人体其他部位，pH 值偏酸。pH 改动时触发药物开释的办法之一是经过改动纳米颗粒单体的多聚 L 乳酸比率。这样能使药物在 pH6.6-7.2 时开释。细胞器如脂质体 pH 值更低。雷公藤纳米颗粒外表被覆叶酸，能在 pH 为 6 时开释。
医治有用载荷经常是纳米粒子自身。靶向性血管内分子依托纳米粒子创立一个部分凝血反响，削减肿瘤血管出血或使之血栓构成。即便没有供给医治药物，纳米医治在外科肿瘤范畴中也有巨大的使用，它们能增强化疗作用或作为新辅佐医治。在伤口范畴手术能前进止血作用。
靶向医治还被用于运载比照剂添加成像技能，Seo 等以动脉粥样硬化斑块处巨噬细胞为靶点规划了一种 PET/CT 靶向比照剂。相似的还有 Li 等在脑部肿瘤可视化方面的测验。这些靶向纳米医治的在成像范畴的使用能协助确诊疾病，并在术前及术中更精确定位。
多形式医治战略
跟着科技的前进，靶向纳米医治的新方针是将功用整合到杂乱体系中，如医治确诊学。
举个比如，Yang 等规划了一种聚合物纳米囊泡，不只能以 pH 灵敏的办法开释多柔比星，并且能作为磁共振比照剂。其他的比如还有 Bagalkot 等规划的脂质乳胶纳米颗粒，能特异性被验证部位的 M1 巨噬细胞吸取。这些纳米颗粒封装了脂溶性药物，并被钆符号。
总归，靶向纳米医治是一种有潜力，能作为外科疾病的医治新渠道，并展现出美好前景。
