糖尿病肾脏疾病（DKD）是终晚期肾病（ESRD）的首要病因之一。医治包含：严厉操控血压和血糖、养分干涉和生活方式改动（如训练、减重和戒烟）。运用血管严峻素转化酶抑制剂（ACEI）或血管严峻素 2 受体阻断剂（ARB）来阻断血管严峻素醛固酮体系（RAS）削减白蛋白尿和维护肾功能。盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）能削减蛋白尿，可是其维护肾功能的作用还在研讨之中。
来自美国加利福尼亚大学生物医学研讨所高血压和肾脏病科的 Dr Sharon G Adl 向咱们呈现了一个 2 型糖尿病伴缓慢肾脏病（CKD）的教育病例，总述了 DKD 的肾活检指征，降糖药物挑选以及 RAS 阻断剂和盐皮质激素受体阻断剂联用的利和弊。宣布在 2018 年 2 月的 CJASN 杂志上。
病史介绍
一位 58 岁的女人，因新发现的蛋白尿伴估测的肾小球滤过率（eGFR）下降转诊至我院进行评价。患者既往有 2 型糖尿病和高血压病 10 余年。1 年前的视网膜查看标明有糖尿病非增殖性视网膜病变的依据。
用药史包含：阿司匹林 81 mg qd，二甲双胍 1000 mg qd，赖诺普利 40 mg bid，硝苯地平 30 mg qd，呋塞米 20 mg qd，阿托伐他汀 80 mg qd。体格查看：BP 139/75 mmHg，P 82 次/分，体重 85 kg，BMI 33 kg/m2，双下肢浮肿。余阴性。没有充血性心衰或外周血管疾病的临床依据。
血液学查看：BUN 23 mg/dl，血清肌酐 1.8 mg/dl，eGFR 30 ml/min/1.73m2。随机血糖 190 mg/dl，HbA1c 9.0%，肝功能正常。本身抗核抗体（ANA），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、补体、血清和尿蛋白电泳、抗磷脂酶 A2 抗体、RPR、HIV 和丙肝病毒抗体均阴性。乙肝表面抗原和乙肝中心抗体阳性，HBV-DNA 505IU/ml。
尿液剖析：比重 1.015，PH 6.0，蛋白 3+，红细胞 10/HP，白细胞 3/HP，潜血 1+。24 h 尿蛋白分泌率（UAE）2500 mg/d。没有之前的 UAE 数据做比较。
问题一 2 型糖尿病患者何时有行肾活检的指征？
糖尿病性肾小球硬化是 DKD 的组织学病理特征。DKD 包含因为糖尿病导致的血管、肾小球和肾小管间质的病变。大多数 2 型糖尿病患者一般根据临床表现而不需求行肾活检来证断 DKD。临床表现首要是：糖尿病病程>7～10 年的患者持续呈现较高的 UAE，随同糖尿病视网膜病变。或许呈现血尿，可是尿沉渣中除了偶见的红细胞外，一般不常见。eGFR 往往下降。
在某些 DKD 患者中，即便没有运用过 RAS 阻断剂，也一同存在较低的 eGFR 和正常的白蛋白尿。在 1 型糖尿病患者中，糖尿病性视网膜病变与 DKD 高度相关，可是仅有 50%～60% 的 2 型糖尿病伴 DKD 患者一同存在视网膜病变。
不同肾脏病学专家对肾活检的指征掌握不同。在一项归入 233 例进行了肾活检的糖尿病患者的回忆性研讨中，53.2% 患者有非 DKD 的依据。另一项归入了 2 型糖尿病肾活检患者的研讨显现了类似的成果，非 DKD 的发作率较高。可是这些回忆性研讨存在挑选偏倚，因为当选的患者都有不典型的临床表现。
尽管在大多数具有典型临床表现的患者中，临床确诊 DKD 是适宜的，可是也需求持续怀疑为非 DKD 或许，尤其是具有不典型特征的糖尿病患者（如，俄然呈现的严峻蛋白尿、糖尿病病程较短、eGFR 敏捷下降、活动性尿沉渣、蛋白尿十分多、缺少估计的糖尿病并发症和或并发的全身性疾病）。
该病例中，尽管患者的 2 型糖尿病病史、高血压病史、视网膜病变和非活动性尿沉渣均提示 DKD，可是她的 HBV 抗原携带者身份、新发作的严峻蛋白尿以及敏捷下降的 eGFR 使得非 DKD 的或许性添加，如继发性膜性肾病。假如肾活检的组织学成果显现很或许是继发于 HBV，那么疾病特异性的医治或许改动她的肝脏和肾脏疾病的病程。
持续病史介绍
患者超声显现右肾巨细 9.7 cm 和左肾巨细 10.2 cm，回声增强，无梗阻、结石或肿块。光镜显现与肾小球硬化相一致的弥漫性系膜扩张和小动脉性肾硬化症。间质纤维化和肾小管萎缩 20%。免疫荧光显现白蛋白和 IgG 沿毛细血管壁线性堆积。电镜显现基底膜增厚，系膜区基质扩张，没有堆积物。没有乙肝相关性肾病的依据。
问题二 对高血糖的下一步最佳医治办法是什么？
优化的血糖操控能下降 2 型糖尿病患者微血管和大血管的并发症。降糖医治办法的挑选高度个体化。每种药物都有共同的优势和下风。对 CKD3 期及以上的患者，严厉血糖操控使低血糖的危险添加，而改进硬结尾的或许性下降。因而，对这些患者 HbA1c 的靶目标值应设定的更高些（如<8.0%），而不是一般对新发糖尿病患者和并发症较少的患者所设定的 7.0%。
患者服用的二甲双胍，因其物美价廉而且能下降全因逝世率和心血管逝世率的获益，被认为是肾功能正常的 2 型糖尿病患者中的一线口服药物。更有甚者，其具有较低的低血糖危险和减轻体重的作用。但因其乳酸酸中毒的危险，在 CKD3 期及以上的患者中运用二甲双胍还有争议。
最近的一项体系总述发现，在 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中，未发现乳酸酸中毒危险添加的依据。新的药品标签提示不该该在 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中处方二甲双胍，不该该在 eGFR<45 ml/min/1.73m2的患者中开始运用二甲双胍。在 eGFR> 45 ml/min/1.73m2病况安稳的患者中开始运用二甲双胍，跟着肾功能下降应细心监测并小剂量调整药物剂量。
本例中的患者应该停用二甲双胍，因为患者的 eGFR 仅有 30 ml/min/1.73m2而且具有肾功能恶化的低危险。可挑选的替换药物包含那格列奈或噻唑烷二酮（如吡咯列酮）类，可代替二甲双胍用于 CKD3～5 期的患者。在有充血性心衰危险的患者中应防止运用噻唑烷二酮类药物。磺脲类药物（如格列吡嗪）是临床中常用的一种价廉的代替挑选，但在晚期 CKD 中具有较高的低血糖危险。
二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂是一类新的降糖药物，这些药物或许经过下降 HbA1c 和血压来下降 UAE，可是现在的研讨未能证明其的心血管获益。即便在 eGFR 下降的患者中，利格列汀也无需调整剂量。
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP1-RAs）也是一种合理操控血糖的新疗法。LRADER 实验报导，与安慰剂比较，利拉鲁肽下降了 2 型糖尿病患者心脏逝世率 22%，下降了任何原因导致的逝世率 15%。在 2 型糖尿病患者中展开的关于索马鲁肽的 SUSTAIN-6 实验也获得了类似的成果。利拉鲁肽是现在 FDA 同意的药物，而索马鲁肽还在批阅之中。
有的 GLP1-RAs 种类仅需每周打针一次，不需求剂量滴定，低 eGFR 时也不需求剂量调整。这是具有优势的当地，尤其是在服药片数较多的患者中。有一个黑框正告：在啮齿类动物中，与利拉鲁肽运用剂量和运用时间有关的甲状腺髓样癌和 2 型多发性内分泌肿瘤综合征发作率添加，可是在人类中的相关性还不清楚。现在利拉鲁肽的定价很高，运用往往受限。
钠葡萄糖共转运体（SGLT2）抑制剂在 eGFR< 45 ml/min/1.73m2的患者中其作用下降而毒性很或许添加。可是在 eGFR 正常或轻度下降的 eGFR 中，SGLT2 抑制剂能降糖、降压、减轻体重、改进心血管和肾脏的结局。可是 SGLT2 抑制剂与生殖器真菌感染、尿路感染和正常血糖的酮症酸中毒有关。
EMPA-REG OUTCOME 实验报导，恩格列净能下降心血管逝世、非致死性心梗和非致死性卒中的首要复合结尾 14%；下降心血管逝世、心衰住院率和任何原因引起的逝世>30%；削减肾功能恶化事情（包含血肌酐翻倍和肾脏代替医治）39%。
CANVAS 和 CANVAS-Renal 实验证明，卡格列净在具有较高心血管危险的 2 型糖尿病患者中下降了心血管事情 14%，而且下降了 eGFR 下降速度 40%。最明显的不良影响是，与安慰剂组比较，卡格列净组截肢的危险添加近 2 倍。FDA 发布了一个和卡格列净运用有关的截肢危险增高的新安全布告，立刻会将黑框正告添加到标签上。
在血糖和 HbA1c 水平十分高而运用二甲双胍又有忌讳，或许在运用口服降糖药作用比较差的 2 型糖尿病患者中，胰岛素可随同生活方式改动一同作为一线药物。此外，也有依据标明前期运用胰岛素能改进整体糖尿病的操控并维护内源性的胰岛素组成。因为胰岛素大部分经肾脏铲除，运用胰岛素的 eGFR 下降的糖尿病患者应该亲近监测血糖将低血糖的危险降至最低。
问题三 患者现在已运用了最大剂量的 ACEI，还可加用哪些药物来进一步下降白蛋白尿，改进预后？
白蛋白尿增多的 2 型糖尿病患者发展至 ESRD 和发作心血管疾病的危险很高。RAS 阻断剂，比方 ACEI 和 ARBs，或许在大部分 DKD 患者（如本例中的患者）中都不足以充沛下降蛋白尿并维护肾功能。ACEI 和 ARB 联用或 RAS 阻断剂和肾素抑制剂（阿利吉仑）联用或许进一步下降蛋白尿，可是大规模的实验没能证明改进临床预后，反而高钾血症和肾功能衰竭发作的危险添加，或许导致逝世率添加。
血浆醛固酮水平在 ACEI 或 ARB 医治后的患者中更高，这被称为「醛固酮打破」，认为是因为肾素水平升高导致，可是详细机制尚不清楚。醛固酮打破的发作率从 40%～53%。有醛固酮打破的患者肾功能丢掉的速度或许较没有醛固酮打破的患者快（中位-5.0 ml/min/1.73m2 和中位-2.4 ml/min/1.73m2）。支撑广泛筛查醛固酮打破的依据强度不行，可是在疑似醛固酮打破的 DKD 患者中，运用安体舒通或依普利酮阻断醛固酮并亲近监测血钾水平，与 ACEI 或 ARB 联用对下降蛋白尿有相加效应，但对改进肾脏预后获患者生计还缺少清晰的依据。
高钾血症的危险有时候会约束 RAS 阻断剂的运用，尤其是在糖尿病和肾小管酸中毒的患者中。高钾血症还约束了非甾体盐皮质激素拮抗剂（MRA）和 ACEI 或 ARB 的联用，尤其是在 GFR 下降的患者中。
新式的 MRA-finerenone（一种非甾体类 MRA，与甾体类的 MRA 如螺内酯和依普利酮比较，受体的挑选性和亲和力更高）被证明当与 ACEI 或 ARB 联用时，能改进 DKD 患者的白蛋白尿水平，而高钾血症发作率很低。现在正在进行 finerenone 的三期临床实验。
除了利尿剂之外，长期运用树脂下降血钾也能削减高钾血症的发作率。Patiromer 在美国有售，Patiromer 和硅酸锆在欧洲有售。假如活跃运用树脂是否能增强 RAS 阻断剂的效应而调理高钾血症，还有待断定。
图 1 2 型糖尿病肾脏疾病的医治流程
