体系性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官劳累为特征的严峻的本身免疫病。狼疮性肾炎（LN）是 SLE 常见而严峻的体现，对长时间的肾脏生计和患者生计具有晦气影响。来自不同种族布景的 LN 患者的发病率，疾病严峻程度，医治反响和临床结局有很大不同。因为肾脏劳累的发生率高，较其他种族患者的肾病程度更严峻，长时间结局不良，因而 LN 是亚洲 SLE 患者中一个重要的重视点。
香港大学玛丽皇后医院医学部肾脏科的陈德茂教授在 2015 年第 2 期 Kidney Disease 杂志上编撰总述，评论了亚洲 LN 患者流行病学，临床特色和结局以及现在和行将呈现的免疫按捺医治办法。
亚洲狼疮性肾炎的流行病学、临床特征和结局
亚洲 SLE 患者较白人 SLE 患者的肾脏劳累率更高（50%-60% 比 30%-38%），而且肾脏劳累程度更重。即便在亚洲人群中，LN 的发病率也有明显不同。大约 50%-60% 的亚洲 SLE 患者有肾脏劳累，而某些亚洲国家（如泰国和斯里兰卡）则 LN 发生率更高，到达 70%-100%。
至于临床严峻程度，在一个泰国的病例系列报导中，别离有 43.6% 和 58% 的患者体现为肾病规模的蛋白尿和肌酐铲除率下降（<50 mL/min）。不同的亚洲患者行列研讨中发现充满增殖性肾小球肾炎是最常见的肾脏安排学改动。
之前有研讨报导因为肾脏劳累率高，因而亚洲 SLE 患者的逝世率较高。LN 已成为亚洲患者肾衰竭的一个重要原因，而且肾脏劳累也或许预示着患者长时间生计率较差。
最近在亚洲 LN 患者中进行的生计剖析报导，在现在有用的免疫按捺疗法下，患者的 10 年生计率是 92%-98%。这一长时间患者生计率与其它种族患者的生计率（白人患者和非洲裔美国患者的 10 年生计率别离是 81%-97% 和 60%）比较毫不逊色。此外，亚洲 LN 患者肾脏的 10 年存活率据报导是 81%-98%，与之比较，白人患者和非洲裔美国患者的 10 年生计率别离是 68%-95% 和 38%-70%。
亚洲患者具有相对较好的长时间结局的或许的原因是亚洲 LN 患者对免疫按捺医治的应对率较高。亚洲 LN 患者的缓慢肾功用不全一般与再次的肾炎复发有关，每次都导致累积的肾单位和肾脏贮备功用的丢掉。
来自亚洲狼疮性肾炎患者的遗传学研讨数据
对 SLE 在亚洲发病率高以及亚洲 SLE 患者肾脏劳累率高的原因仍有待弄清。全基因组相关研讨和国际 HapMap 项目以及最近在高通量基因分型技能上的前进，添加了咱们关于解说这些临床现象背面的遗传要素的常识。
1. Fcγ受体（FcγR）
已在亚洲进行了关于 FcγR 多态性在 LN 的易理性中效果的研讨。FcγR 是一种细胞外表分子，表达于免疫活性细胞上，能与 IgG 免疫复合物结合，介导吞噬效果和抗体依靠的细胞毒性效果。
关于 FcγRⅢA-V/F158 多态性的一项荟萃剖析显现 F158 等位基因与亚洲 SLE 患者 LN 危险升高有关。FF 纯合子相同也添加亚洲 SLE 患者罹患 LN 的危险。可是在另一篇荟萃剖析中没有发现 FcγRⅡb 和Ⅲb 多态性与亚洲 LN 患者之间的联系。
2. 整合素αM（ITGAM）
整合素αM（ITGAM）表达于不同的免疫活性细胞上，发挥比方细胞粘赞同搬迁，吞噬效果，趋化和细胞介导的细胞毒效果等多效性效果。ITGAM 与 SLE 之间的联系已在的不同种族布景的患者（包含碧眼儿、西班牙裔、非洲裔美国人和亚洲人）中有过报导。
一项关于 ITGAM 的全基因组相关研讨归入了 910 例香港 SLE 患者和 278 例泰国 SLE 患者，成果提醒 ITGAM 在 rs1143679，rs1143683 和 rs1143678 位点的单核苷酸多态性（SNPs）与我国和泰国患者的 LN 密切相关。可是这项研讨的约束之一就是在我国人群中这些变异的低等位基因频率，这削弱了该研讨的依据力度。
3. TNF 超家族 4（TNFSF4）
TNF 超家族 4（TNFSF4）基因编码 T 细胞、B 细胞和树突状细胞所表达的 OX40 配体（OX40L）。TNFSF4 基因缺点将导致 OX40 与 OX40L 之间的相互效果削弱，因而 Th2 细胞极化受损，Th17 细胞分解增强。TNFSF4 的 rs2205960 位点（T）和 rs10489265 位点（G）的 SNP 多态性均与我国 SLE 患者的肾脏疾病密切相关，而且与 C3 水平缓肾脏 TNFSF4 的表达呈负相关。
4. 肌管相关蛋白 3（MTMR3）
肌管相关蛋白 3（MTMR3）是一种自噬相关的基因，参加按捺自噬，因而也是 SLE 的一个易感基因。rs9983A 位点的 SNP 多态性显现出与我国汉族 SLE 患者肾脏劳累之间的正相相联系，而且在相应的我国 LN 患者的血标本和肾活检标本中检测到低转录水平的 MTMR3。
TNFSF4 和 MTMR3 对致病机制的奉献还有待进一步弄清。除了其对免疫活性的影响，在缓慢肾脏病（CKD）的发展过程中或许是基因决议的改变。
5. 肾素血管严峻素体系（RAS）
肾素血管严峻素体系（RAS）也曾被作为 LN 患者中 CKD 发展的候选介质。一项研讨归入了 642 例 SLE 患者进行血管严峻素转化酶（ACE）的多态性剖析，成果显现 ACE I/D 型和（CT）2 型多态性与亚洲 LN 患者的肾脏病发展有关。
狼疮性肾炎现在的免疫按捺医治计划
总的来说，由肾脏安排学成果和临床目标辅导 LN 的医治。严峻的 LN 的免疫按捺医治以诱导期开端，予以强有用的免疫按捺药物以按捺肾脏的炎症。这一阶段继续大约 4-6 个月，接着是长时间的保持医治阶段，予以低剂量的免疫按捺剂避免复发。
诱导期和保持期在序贯免疫按捺疗法之间的区别是清晰的，比方 CYC 诱导医治后序贯以 MPA 或 AZA 保持医治，可是现在正朝着连续性医治计划的方向渐进演化。比方 MPA 能够既用作诱导医治又能够用作保持医治。
在部分亚洲区域，因为经历技能受限或经济原因不能当即进行肾活检，血清学活动性联合活动性尿沉渣和蛋白尿和/或不同程度肾功用受损被以为提示严峻活动性 LN。下面临亚洲增殖性病变（Ⅲ型或Ⅳ型）和/或纯膜性病变（Ⅴ型）的 LN 患者当时的医治办法予以总述。
1. 增殖性狼疮性肾炎（Ⅲ型或Ⅳ型）
（1）诱导医治
局灶（Ⅲ型）或充满性增殖性 LN（Ⅳ型）以严峻的肾脏炎症和假如不医治快速发展至肾衰竭为特征。现在Ⅲ型或Ⅳ型 LN 的规范免疫按捺医治计划是大剂量糖皮质激素联合 CYC 或 MPA，这一计划已被包含 ALMS 研讨（现在样本量最大的研讨）在内的不同临床实验证明了其有用性和可耐受性，相同也适用于亚洲患者。
美国 NIH 临床实验中所运用的静脉 CYC 计划依然被广泛的承受为活动性增殖性 LN 的规范医治。静脉 CYC 计划的长处还包含对生活在相对偏远区域的患者间歇给药医治确保了患者的依从性。
欧洲狼疮的临床实验中运用的是削减剂量的 CYC，显现出当用于白人患者时，与规范剂量 CYC 计划有用性相同，乃至不良反响更少。可是欧洲狼疮计划在亚洲患者中有用性的数据相对较少。虽然缺少依据根底，但仍是常用这一计划，特别是当特别重视感染并发症时。
因为给药便利不需要静脉注射以及价格低廉，糖皮质激素联合口服 CYC 计划相同也在某些亚洲中心中运用。泼尼松和口服 CYC 的诱导医治计划第一年能别离取得 55-77% 的彻底缓解率和 22-28% 的部分缓解率，在 91.7 ± 36.7 个月后，累积的彻底应对率超越 80%。
虽然经过约束 CYC 的阶段和累积露出剂量能很大程度的防备出血性膀胱炎，可是 CYC 的其它不良反响依然是重要的重视点，比方性腺毒性和迟发的肿瘤。MPA 的运用标志着严峻 LN 的免疫按捺医治上一个严峻前进。
关于 MMF 的第一项随机前瞻性实验是在我国充满增殖性 LN 患者中进行的。在这项研讨中，糖皮质激素联合 MMF 医治取得了很高的肾脏缓解率（>80%），这一成果与 6 个月口服 CYC 诱导后序贯 AZA 保持的医治计划的成果比较毫不逊色，可是 MMF 医治相较于 CYC 医治，不良反响（如感染）较少。接下来来自马来西亚，韩国和台湾的报导为 MMF 为根底的诱导医治的有用性和耐受性供给了确证的依据。
ALMS 研讨的成果证明亚洲 LN 患者对 MMF 或静脉 CYC 诱导医治的应对率类似。现在 MMF 在亚洲患者诱导医治中的引荐剂量是 1.5-2.0 g/d。MMF2.0 g/d 与我国患者较好的有用性和耐受性相关。在韩国患者中，较低的 MMF 剂量（980± 100 mg/d）在维护肾功用方面逊于静脉 CYC（850±30 mg/月），而 MMF 剂量添加至 3 g/d 又明显添加了亚洲患者感染相关的逝世率。
据报导肠溶性的 MPA 与 MMF 在亚洲人中具有类似的有用性，可是胃肠道不良反响轻度削减。
承受糖皮质激素和 MMF 诱导医治的亚洲 LN 患者的长时间结局相对较好，10 年患者生计率和肾脏生计率别离是 91% 和 86%。这一份额与承受 CYC 诱导后序贯 AZA 保持医治的患者中所观察到的生计率比较毫不逊色。不断添加的依据显现，从临床视点来讲，MMF 为根底的医治在绝大多数严峻的增殖性 LN 的亚洲患者中有用，其耐受性较 CYC 更好。可是，MMF 的运用经常被其价格所阻挠。
（2）保持医治
小剂量糖皮质激素联合 AZA 或 MMF 是两种在亚洲最常用的保持免疫按捺计划。CYC 接着 AZA 的序贯免疫按捺计划在亚洲增殖性 LN 患者中能有用地维护肾功用和防备疾病复发，8 年内累积肾脏复发率约为 40%。与 MMF 比较，AZA 具有价格低廉和妊娠时安全的优势。AZA 潜在的肝脏并发症使其在缓慢乙型肝炎病毒感染的患者中较少选用。
MMF 已在诱导期和保持期的免疫按捺医治中被继续地运用，一项我国患者的报导显现肾脏结局和复发率与 CYC 序贯 AZA 的计划适当。成果还提示承受糖皮质激素和 MMF 作为诱导医治的患者，继续运用 MMF 保持医治 2 年或更久，与那些换用 AZA 保持医治的患者比较，在开端的 2 年内具有较低的复发危险（5 年时无复发生计率别离是 76% vs 56%，10 年时无复发生计率别离是 69% vs 32%）。
虽然 MMF 为根底的医治能节约住院和医治并发症的费用，可是 MMF 的价格依然是阻挠患者获取该药的一个重要要素，特别是当用作保持医治时。
2. 膜性狼疮性肾炎（Ⅴ型）
因为肾脏危害的危险较Ⅲ/Ⅳ型 LN 小，Ⅴ型 LN 的免疫按捺医治计划由蛋白尿的严峻度所辅导。值得注意的是单纯Ⅴ型 LN（不伴Ⅲ/Ⅳ型特色）的医治计划大部分是依据相对小样本和/或短期随访的研讨或许是过后亚组剖析或汇总剖析。
虽然有这些约束性，但遍及赞同关于蛋白尿水平低，肾功用安稳，血清活动度低，不伴严峻增殖性特征的患者（依据临床判别和满足的肾活检标本判别）应该予以血压操控和阻断 RAS 通路，而那些有肾病规模蛋白尿和或已予以保存医治后蛋白尿仍添加的患者，应确保免疫按捺医治的晋级旨在诱导蛋白尿的应对。后者应该是联合糖皮质激素和以下药物中的一种：CYC、AZA、MPA 或钙调磷酸酶按捺剂，在亚洲患者中都已观察到这些医治计划的有用性了。
正在亚洲新式的医治计划及点评
虽然大部分亚洲患者对现在的规范医治计划应对杰出，但关于新的医治办法和代替免疫按捺剂的探寻研讨继续存在，这样才能使医治计划个别化以习惯不同患者的不同需求，其间有些新的医治办法已在亚洲进行了研讨。
1. 钙调磷酸酶按捺剂（环孢霉素 A 和他克莫司）
钙调磷酸酶按捺剂具有独立于免疫按捺特性之外的降蛋白尿效果。这类药物具有相对狭隘的医治窗，而且当易感的肾脏露出于循环中过量的药物水平常与急性和缓慢肾毒性有关。
Zavada 等人报导，在联合糖皮质激素的情况下，环孢霉素 A（CYA）作为诱导-保持医治与 CYC 相同有用。来自日本的病例系列研讨提示糖皮质激素和 CYA 医治在 1 个月内就使活动性Ⅳ型 LN 患者的 SLE 疾病活动度指数和蛋白尿水平改进。在我国的Ⅳ型 LN 患者中，糖皮质激素和 CYA 在医治 1 个月后明显下降的蛋白尿水平，在医治 1 年后明显改进安排病变。随访 48 个月后，血清肌酐水平或肌酐铲除率没有明显的恶化。
最近在亚洲患者中进行的他克莫司（TAC）医治 LN 的研讨数据值得评论。虽然与大剂量的糖皮质激素一起运用时，TAC 致糖尿病效应较高，但在医治狼疮时，因为其更好的耐受性（最小的美容副效果和较少的血脂反常），TAC 依然优于 CYA。
来自日本的预实验数据提示了 TAC 在增殖性 LN 中的有用性。接下来在我国进行的研讨显现，糖皮质激素，TAC 和减量的 MMF 构成的三重免疫按捺医治或许较糖皮质激素联合 CYC 更有用医治Ⅳ型伴Ⅴ型 LN，而糖皮质激素和 TAC 的两层免疫按捺与糖皮质激素加上 CYC 或 MMF 的两层免疫按捺在医治Ⅲ型/Ⅳ型 LN 时取得类似的应对率。
最近 Liu 等人证明糖皮质激素，TAC 和减量的 MMF 构成的三重免疫按捺的多靶点医治计划与糖皮质激素联合静脉 CYC 计划比较，在Ⅲ型/Ⅳ型 LN 伴或不伴Ⅴ型 LN 的患者中，6 个月时能够导致较高的彻底缓解率（45.9% vs 25.6%）和总的应对率（83.5% vs 63.0%），而不良事情的发生率类似。
该研讨中大约 80% 的患者 eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m2，而且只要肾活检中显现较低缓慢指数的患者被归入研讨。因而，TAC 的安全性，特别是在之前已有缓慢肾危害的患者中长时间医治的安全性仍值得研讨。咱们报导了 TAC 作为附加医治的有用性。依据血药浓度监测，给予已承受其它免疫按捺剂医治后仍有继续明显蛋白尿的 LN 患者长时间 TAC 医治，3 年，5 年和 8 年时的肾脏生计率别离是 93%，83% 和 83%。
Mok 等人报导了Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型 LN 患者承受糖皮质激素和 TAC 作为诱导医治序贯小剂量糖皮质激素和 AZA 保持医治的结局，6 个月时的彻底缓解率与承受糖皮质激素和 MMF 作为诱导医治序贯 AZA 保持医治的患者适当（59% vs 62%）。两组具有类似的感染率（9.2% vs 5.4%）和 5 年时累积的肾衰竭发生率（21% vs 22%）。
TAC 诱导医治组较高的肾脏复发率没有到达统计学明显性，而且关于 TAC 对肾功用长时间演化的影响还没有清晰的定论。值得注意的是，这项研讨中 TAC 是依据体重给予的规范剂量，而且血清肌酐水平升高时就减量，没有进行传统的医治性药物浓度监测。
虽然咱们的数据显现，在 46.9±37.9 个月的随访后肾功用安稳，TAC 血药浓度保持在 4-6ng/l 的规模内，可是关于 TAC 和其它钙调磷酸酶按捺剂长时间医治的缓慢肾毒性仍是一个重视的问题，特别是在之前曾有肾脏疤痕的缓慢肾脏危害的患者中。
2. 咪唑立宾
咪唑立宾已在日本运用多年医治 SLE 患者。咪唑立宾是一种咪唑核苷，能按捺肌苷酸合成酶和鸟苷酸合成酶。它的效果与 MMF 类似。因为有用而且耐受性杰出，因而咪唑立宾在日本被广泛的与糖皮质激素联合运用作为诱导或保持医治，或许作为与糖皮质激素和 TAC 三重免疫按捺医治的一部分进行诱导医治。关于这方面数据宣布的英文文献相对较少，最近的报导提示咪唑立宾医治 LN 的最佳剂量仍有待清晰。
3. 来氟米特
来氟米特开始用于医治类风湿性关节炎，在我国的一项归入活动性增殖性 LN 患者的临床实验中，比较了来氟米特与静脉 CYC 的有用性。成果显现两者彻底缓解率（21% vs 18%）和部分缓解率（52% vs 55%）类似。感染和骨髓按捺是来氟米特公认的并发症。
4.mTOR 按捺剂（雷帕霉素）
一项试点研讨报导了增生性信号按捺剂（也称为 mTOR 按捺剂）在不能耐受 MMF 或既往曾有恶性肿瘤病史的我国 LN 患者中的有利成果。
5. 生物制剂
最近 LN 生物疗法的临床实验归入了明显数量的亚洲患者。总的成果显现这些生物制剂耐受性杰出，可是它们在 LN 整个医治形式中的效果还需要进一步研讨，因为到现在为止临床实验未能证明运用生物制剂（如抗 CD20 或抗 CTLA4-Ig）作为传统免疫按捺计划的附加医治的长处。
两项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床实验证明贝利单抗（一种 B 淋巴细胞影响因子拮抗剂），当作为规范医治的附加医治时，能改进不伴严峻肾炎的 SLE 患者的应对率。来自这些实验中肾脏劳累的患者的过后剖析提示了 LN 中贝利单抗的一个有用性信号，还在进行进一步的研讨。
定论
LN 的医治办法在曩昔的几十年中取得了巨大前进。削减了对单用糖皮质激素的依靠，随同削减了与其相关的不良反响。一系列研讨证明了免疫按捺药物（如 CYC，MPA，AZA 和钙调磷酸酶按捺剂）的有用性和最佳运用办法。免疫按捺疗法的前进，防备和医治疾病相关或医治相关的并发症带来了全球 LN 患者临床结局的改进。
最近一项归入 230 例我国 LN 患者的生计剖析显现 20 年患者生计率和肾脏存活率别离到达 90.5% 和 89.7%。与之比较，1970 年-1980 年期间，亚洲 SLE 患者 5 年和 10 年的患者生计率别离是 70% 和 60%。这显现虽然体现为严峻的肾脏劳累，但许多患者对现在的医治办法应对杰出。
有用的免疫按捺疗法的呈现也改动了亚洲 LN 患者的逝世形式。同国际其他区域的患者相同，亚洲 LN 患者的首要死因从比方急性肾衰竭或未操控的狼疮病况等前期并发症转变为比方感染、心血管疾病和恶性肿瘤等晚期并发症。
虽然有临床改进，但在医治亚洲 LN 患者方面仍有许多常识的空白区。比方，现在许多亚洲患者的数据都来自于我国，其次来自于日本和韩国患者，很少有来自于南亚的数据，而南亚国家中 LN 是导致肾衰竭的首要原因。
在这方面，一项来自印度的研讨报导，承受现在规范医治计划的严峻 LN 患者 6 个月时的缓解率为 44%（彻底缓解率 21%，部分缓解率 23%），可是相对差的基线肾功用和肾活检标本中较高的缓慢病变提示其间有些患者就诊机遇太晚了。研讨成果还强调了社会经济学识题在亚洲国家卫生保健取得和付出方法方面的重要性。
相同，在泰国患者中进行的研讨显现 MPA 代谢有明显的个别差异性，药物露出与医治性应对有关。对此，正在不同的亚洲人群中进行 MPA 药代动力学和药物基因组学的研讨。
生物疗法的效果还有待证明，对伴有新月体或伴有血栓性微血管病（TMA）的 LN 患者的最佳医治计划也还有待证明。感染性并发症是亚洲许多区域的 LN 患者首要的发病原因和死因，防备和医治感染性并发症或许依据当地环境而异，因而医治战略应该依据当地的数据。
要害信息
亚洲 LN 患者的医治反响和临床结局与国际上其它国家的患者比较毫不逊色。防备和医治感染并发症依然是亚洲 LN 患者医治中一个明显的应战。东西方的差异在于：
1. 白人中 SLE 的发病率低于其他种族患者。亚洲和非洲裔美国人的发病率较高，而发病率最高的是加勒比人群。亚洲 SLE 患者中 LN 的发病率远高于碧眼儿，可是 10 年的肾脏结局和肾脏生计率好像在亚洲人中更好。
2. 基因多态性参加了免疫反响，如 FcγR、ITGAM、TNFSF4、MTMR3 以及许多其他基因，或许部分解说了不同种族之间发病率的差异。即便在校对了与肾脏疾病最相关的基因后，欧洲的遗传布景仍显现出与 LN 的危险下降有关。
3. 卫生资源的取得途径是疾病发展，医治结局和医治并发症（如感染）的一个要害决议要素，特别是在南亚，或许也能解说临床成果之间的差异。
4 小剂量 CYC 联合糖皮质激素医治作为 LN 的诱导医治的有用性在欧洲的白人患者中已被验证。在亚洲也相同运用这一计划，但没有正式点评过其与亚洲人群中其它已存在的医治计划之间的有用性和安全性。
MMF 在亚洲人和碧眼儿中，与 CYC 的医治有用性和安全性类似。MMF 或许较 CYC 在高危人群（如非洲裔美国人或西班牙裔患者）中诱导应对方面更有用。MMF 在亚洲人中或许较少发生感染相关的事情，但现在其贵重的价格阻挠了其更广泛的运用。
5. 国际规模内广泛运用糖皮质激素联合 AZA 或 MMF 作为保持医治计划，两种医治计划的有用性类似，虽然有数据提示在高危人群中，MMF 或许更有用地避免肾脏疾病复燃。因为经济原因和其在妊娠中的安全性，亚洲国家更喜爱运用 AZA。
6. 其它正在研讨的代替医治计划包含利妥昔单抗（或许在碧眼儿中更有用）和贝利单抗。最近日本和我国的研讨提示他克莫司作为代替医治或许在 CYC 或 MMF 的根底上联合运用（两层或三重免疫按捺医治）的潜在获益。咪唑立宾仅仅只在日本有所运用。
