肾病综合征、心衰、肝硬化等疾病均可导致全身浮肿，限钠及袢利尿剂医治有用，可是部分患者会呈现利尿剂反抗。利尿剂反抗界说为：虽然使用了最大剂量的利尿剂，仍没有到达医治所需的浮肿减轻。
来自荷兰鹿特丹伊拉兹马斯大学的 Hoorn EJ 医师挑选了一位肾病综合征的患者，用来论述利尿剂反抗的机制以及或许的干涉办法。此教育病例宣布在近期的 AJKD 杂志上。
病例介绍
患者，为 55 岁男性。因「浮肿和呼吸困难」入院，既往有缓慢丙型肝炎病毒（HCV）感染史（基因型 1A），没有肝硬化体现（超声未显现纤维化以及门脉高压，弹性成像没有提示肝脏纤维化）。
呈现继发于 HCV 感染的膜增生性肾小球肾炎（MPGN），曾发生 2 次肾病综合征（NS）。NS 发生期间，联合运用糖皮质激素及袢利尿即可缓解，但呈现进展性肾小球滤过率（GFR）丢掉，入院前 eGFR 为 37 mL/min/1.73m2（CKD-EPI 公式核算）。
院外用药：布美他尼（1 mg 2 次/日），氯沙坦（25 mg 1 次/日），螺内酯（25 mg 1 次/日）。
体格查看：BP145/110 mmHg，体重添加 20 Kg，有腹水，无肝肿大。全身指凹性浮肿，肿至阴囊。
结合浮肿症状、既往病史及试验室查看成果（表 1），考虑为「NS 复发」
表 1 试验数据
肾活检（42 个肾小球，18 个球性硬化）。光镜提示增厚的肾小球基底膜以及系膜细胞、内皮细胞增生，免疫荧光显现 IgG、IgM，C3 和κ、λ轻链颗粒样堆积。没有做电镜。
确诊：HCV 相关的冷球蛋白血症性 MPGN；NS 复发；利尿剂反抗
临床随访
患者入院后静脉运用袢利尿剂，继续输注布美他尼（10 mg/天），可是体重并没有下降，1 周后加用噻嗪类利尿药物氯噻酮。此种联合医治仍没有减轻体重，袢利尿剂联合使用上皮钠通道（ENaC）阻滞剂氨苯蝶啶（100 mg/天）。别的，因为继发于 HCV 感染的 MPGN 复发，加用利妥昔单抗（1 g 静脉注射，入院后的第 2 周和第 3 周）。
经联合使用利尿剂以及 B 细胞耗竭医治，浮肿缓解，血清白蛋白升至 2.7 g/dL，体重下降，肾功能改进（图 2）。依然为肾病规模蛋白尿（10 g/天），患者医治期间未使用干扰素医治，现在已使用索非布韦和达卡他韦。
图 2 为患者住院期间体重和血清肌酐的改变过以及医治期间的利尿剂使用。缩写：I.V 静脉注射。血肌酐从 mg/dL 转化至 umol/L×88.4
评论
此病例显现利尿剂反抗的一些或许病因以及应对战略。除评论 NS 中的利尿剂反抗外，本文还评论了关于缓慢肾脏病（CKD）、心衰、肝硬化患者中的利尿剂反抗。
依据效果于肾单位的不同位点，利尿剂分为几种类型（图 3）。包含效果于近端小管的碳酸酐酶按捺剂；效果于亨利袢的袢利尿剂；效果于远端小管的噻嗪类利尿剂以及效果于调集管和远端小管的保钾利尿剂。远端小管保钾利尿剂可进一步分为 ENaC 阻滞剂（如氨苯蝶啶）或盐皮质激素受体阻滞剂（例如螺内酯或依普利酮）。
图 3 肾单位示意图显现利尿剂效果的不同部位。缩写：CNT 衔接小管；DCT 远曲小管，G 肾小球
利尿剂至管腔的排泄削减通常是利尿剂反抗的原因之一。因为袢利尿剂高度蛋白结合，NS 患者中的低蛋白血症，削减利尿剂至肾小管的转运。CKD 患者中，利尿剂的排泄受潴留的有机阴离子、尿酸或酸中毒按捺。
药物的代谢学及动力学或许引起利尿剂反抗。例如，NS 会导致肠粘膜水肿，约束口服利尿药物的吸收。各种袢利尿剂的生物利费用也有着很大不同，呋塞米生物利费用（40%~60%）远低于布美他尼（80%）或托拉塞米（＞91%）。
在外药物代谢学的原因，没有被利尿剂阻断部位的钠转运代偿性上调相同导致利尿剂反抗。例如，袢利尿剂医治以及心衰、肝硬化可以激活体系肾素血管严重素体系（RAS）。升高的血浆血管严重素 II（AngII）和醛固酮水平可以活化远端小管的钠转运，包含 Na-Cl 共转运体以及 ENaC。AngII 还可以影响近端小管的钠重吸收，削减远端钠传输导致利尿剂反抗。
肾病患者尿中的纤溶酶可以活化 ENaC，纤溶酶直接或直接经过同前列腺蛋白相效果，随后裂解 ENaCγ亚基。此机制也同前兆子痫、顽固性高血压、心衰以及糖尿病肾病中的钠潴留有关。
文中的患者，在开端使用 ENaC 阻断剂氨苯蝶啶以及袢利尿剂、利妥昔单抗后体重减轻，阐明添加的 ENaC 活性或许有助于水钠潴留。别的，观察到血肌酐下降之前即呈现多尿，阐明肾内水肿或许危害肾小球血流动力学。
如何将这些病理生理机制转化为应对利尿剂反抗的战略呢？（见图 4）
图 4 应对利尿剂反抗的战略
关键总结
图 5 常见利尿剂反抗的原因
教育关键
1. 利尿剂反抗界说为：虽然使用了足量利尿剂，仍没有到达医治所需的浮肿减轻。
2. 利尿剂反抗的原因包含对药物医治及饮食的不依从，药物代谢学要素，代偿性钠重吸收
3. 肾小管利尿剂排泄受损是利尿剂反抗常见的原因
4. 应对利尿剂反抗的关键要素为联合 2 种利尿剂使用（利尿剂协同效果）
5. 有蛋白尿的患者，纤溶酶活化的 ENaC 导致盐潴留，提示 ENaC 阻滞剂有用
