布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK）伊鲁替尼呈现后，缓慢淋巴细胞白血病（CLL）患者的预后得以显着改进，绝大大都患者都能继续缓解。但是，伊鲁替尼耐药的患者、高危型复发的患者预后很差，亟待针对性的评价和医治办法。
让我们结合美国 Woyach 教授近期在 Blood 上宣布的三个病例来讨论一下医治战略。
伊鲁替尼耐药，怎么界说？
大都患者不会到达完全缓解（CR）、循环血中长时间存在白血病细胞，断定患者是否耐药有难度。
病例一
53 岁男性，复发型 CLL 患者，7 月前开端伊鲁替尼医治，达部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L），淋巴细胞肯定计数（ALC）平稳下降，最近一次记载值为 1 月前：20x103/μL。4 天前，患者低烧、肌痛、咳嗽、颈部呈现淋巴结，进一步查看发现：双侧颈淋巴结 2X2 cm，白细胞计数（WBC）36X109/L，ALC 30x103/μL。
剖析：该患者是否为伊鲁替尼耐药？
双侧颈淋巴结肿大及白细胞计数增多：或许为上呼吸道感染所造成的，伊鲁替尼医治后感染危险增高；
缓解程度达 PR-L：激酶抑制剂医治后淋巴细胞发动，患者淋巴结衰退、血细胞计数可逐步康复后到达部分缓解。就缓解继续时间而言，PR-L 的缓解程度尚可。
定论：不是依鲁替尼耐药或许更大
决议计划：此例患者伊鲁替尼应继续运用，因全身症状或许预示发展为 Richter's 综合征，如患者呈现症状继续 1 周，考虑收住入院并于 1 月内再行全血细胞计数查看。
病例二
75 岁男性，服用伊鲁替尼医治复发型 CLL 2 年达 PR，残留腹部小淋巴结及低水平累及骨髓的 CLL，外周血细胞计数正常。患者拟行膝关节置换术，术前停用伊鲁替尼 7 天，至手术当日，患者诉盗汗乏力 3 天，WBC 2X109/L，血红蛋白 9.4 g/L，血小板 110x109/L，与伊鲁替尼医治之前呈现的症状类似，3 月前患者曾因牙科手术停药，并未呈现此类症状。
剖析：该患者是否为伊鲁替尼耐药？
停药后症状及辅佐查看：乏力盗汗症状及血象状况与伊鲁替尼医治复发型 CLL 前类似；
3 月前曾因牙科手术停药且未见以上状况发作。
定论：不是伊鲁替尼耐药
决议计划：赶快康复用药。伊鲁替尼停药后的疾病发展常见于有高水平残留病的患者，此类患者如进行手术操作，应以恰当剂量停药，停药期间可用类固醇代替减轻症状，并赶快康复给药。
病例三
50 岁女人，服用伊鲁替尼作为 CLL 三线医治，承受医治 3 年，病况安稳。惯例查看：无显着淋巴结肿大，ALC 由 3X103/μL 升高至 6X103/μL，2 月后 ALC 进一步升高至 8X103/μL，患者仍无其他症状，但颈部呈现直径 1.5 cm 的淋巴结肿大。
剖析：该患者是否为伊鲁替尼耐药？
伊鲁替尼医治继续医治后，无症状性 ALC 进行性升高且颈部呈现新的淋巴结肿大。
定论：伊鲁替尼耐药
决议计划：继续使用伊鲁替尼至新的医治计划开端，如下一次医治计划开端前需求洗改期，应紧密调查患者以防停药期间疾病发展。
以上病例提示，对继续承受伊鲁替尼医治、特别因毒性或手术等原因曾有停药史的患者，清晰其是否耐药具有挑战性，对此类患者，应重复评价疾病是否发展，以防中止有用医治；对复发患者，在新的医治计划开端之前应继续服用伊鲁替尼。
伊鲁替尼医治期间复发或有复发危险的患者怎么医治?
图 1 伊鲁替尼耐药患者医治流程（FISH，荧交光原位杂交）
Woyach 教授以为，因伊鲁替尼耐药患者数量很少，为在短期内操控病况，应尽或许进行临床试验，针对此类人群的临床试验可以推进该范畴的发展。针对 17 号染色体缺失的患者，venetoclax 是规范医治的合理挑选；无 17 号染色体缺失的患者，可考虑 idelalisib 合用伊鲁替尼。因为 PI3K 抑制剂效果有限， idelalisib 最好作为长时间医治的过度计划。
对疾病的长时间操控，Woyach 教授主张契合条件患者行低强度预处理后异基因造血干细胞移植，如患者条件不允许，则考虑嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）医治。
杂乱核型的 CLL 患者，考虑 BTK 抑制剂为根底的联合医治；屡次复发及杂乱核型的年青患者，伊鲁替尼医治后，缓解期可考虑造血干细胞移植。
发展为 Richter's 综合征的复发患者预后很差，无杂乱核型或非发展型 Richter's 综合征的患者，主张选用化学免疫医治，R-EPOCH 计划（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）效果较好。一切发展为 Richter's 综合征的患者均应考虑造血干细胞移植。
Woyach 教授地点的俄亥俄州立大学隶属医院血液中心每 3 个月会对一切的患者进行 BTK 及 PLCG2 的筛检，发现这些骤变可以可靠地猜测复发。在其临床试验中，为延伸伊鲁替尼耐药患者的缓解期，会选用新药加伊鲁替尼联合医治。该计划是否可以有用延伸缓解期不得而知，但至少可以在必定程度上阻挠复发。
总结
当时，伊鲁替尼耐药虽不常见但发作率逐步增多，越来越多的研讨致力于评价患者伊鲁替尼耐药的危险，这类患者医治应考虑联合用药，或将伊鲁替尼作为造血干细胞移植或其他长时间医治办法前的过渡。一起，针对复发的生物标志物的判定或许提示在疾病发展前进行联合医治的必要性。虽然 BTK 抑制剂的引进是 CLL 医治的巨大腾跃，进步 CLL 患者预后及日子质量仍任重而道远。
