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霍奇金淋巴瘤治愈费用 长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识

来源:[db:出处] 2020年06月01日 13:08   作者:fashion 霍奇金淋巴瘤治愈费用 长春碱 淋巴瘤

近来,《我国肿瘤临床》杂志发布了「长春碱类药物医治恶性淋巴瘤我国专家共同」一文,现收拾如下,供我们参阅学习。

长春碱类药物概略

长春花为夹竹桃科植物长春花 Catharanthusroseus(L.)G. Don. 的全草,可用于止血、止痛、清洗创伤,医治坏血病和操控糖尿病。20 世纪 50 时代,Beer 等和 Johnson 等别离从长春花中提取并发现了长春花碱(Vinblastine,VLB)和长春新碱(Vincristine,VCR),其对 P1534 小鼠白血病的效果显着。尔后,长春碱类药物的抗肿瘤效果引起了广泛的重视和深化的研讨。

自证明此类化合物具有抗肿瘤活性以来,已从长春花别离出 70 多种生物碱,并人工半组成 40 余种类似物。其间,抗肿瘤活性较好,现已正式运用于临床的有 VLB、VCR、长春地辛(Vindesin,VDS)及长春瑞滨(Vinorelbine,NVB)。VLB 在国外首要用于霍奇金淋巴瘤的医治,国内因为没有 VLB 上市,故常用 VCR 或 VDS 进行代替。

VCR 适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤,对错霍奇金淋巴瘤医治计划中的常用化疗药物,运用于包含充满大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边际区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤以及 T 细胞淋巴瘤等。

半组成的 VDS,其效果特性与 VLB 和 VCR 类似,适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤,因为其骨髓和神经毒性介于 VLB 和 VCR 之间,可用于霍奇金淋巴瘤计划中代替 VLB,也适用于非霍奇金淋巴瘤并发神经毒性不良反响的患者。也可用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤。NVB 常用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤,也可见于部分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤二线计划。

淋巴瘤医治中常用的长春碱类化疗计划

1. 霍奇金淋巴瘤(HL)

(1)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 一线化疗计划可挑选 ABVD 计划(多柔比星+博来霉素+VLB+达卡巴嗪)、CHOP 计划(环磷酰胺+多柔比星+VCR+泼尼松)、CVP 计划(环磷酰胺+VCR+泼尼松)、EPOCH 计划(依托泊苷+VCR+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)等±利妥昔单抗。

(2)经典型霍奇金淋巴瘤 初治患者的一线化疗计划包含 ABVD 计划、增量或惯例剂量的 BEACOPP 计划(依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+VCR+博来霉素+泼尼松+丙卡巴嗪);Stanford V 计划(多柔比星+VLB+氮芥+VCR+博来霉素+依托泊苷+泼尼松)现在较少运用于临床。复发难治的患者二线医治计划中,长春碱类药物运用较少,首要包含 GVD 计划(吉西他滨+NVB+脂质体多柔比星)。

2. 非霍奇金淋巴瘤(NHL)

(1)充满大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)初始医治常选用 R-CHOP/CHOP 计划。近年法国成人淋巴瘤协作组(GELA)多项研讨对 R-ACVBP 计划(利妥昔单抗+多柔比星+VDS+环磷酰胺+博来霉素+泼尼松)同 R-CHOP 计划进行的比照研讨成果标明,中高危 DLBCL 患者运用 R-ACVBP 计划临床效果更高,预后更优,但一起骨髓按捺效果也更大,同 R-CHOP 计划比较,需求对化疗引起的骨髓按捺进行防备和处理。这一结论也被欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、英国血液学规范委员会(BCSH)在 DLBCL 相关医治攻略中录入。

(2)滤泡性淋巴瘤(FL)关于 FL,可挑选的含长春碱类药物的化疗计划包含 R-CHOP/CHOP 计划和 R-CVP/CVP 计划等。

(3)边际区淋巴瘤(MZL)关于边际区淋巴瘤,部分患者可参照 FL 的医治,即可挑选 R-CHOP/CHOP 计划和 R-CVP/CVP 计划等。

(4)套细胞淋巴瘤(MCL)可挑选的含长春碱类药物的化疗计划包含 CVP 计划、CHOP 及 R-CHOP 计划、改进 R-HyperCVAD 计划(环磷酰胺+VCR+多柔比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷)等。

(5)伯基特淋巴瘤(BL)以化疗为主,但 CHOP 计划效果不抱负,可挑选的计划包含含 VCR 的 EPOCH 计划、HyperCVAD 计划、DA-EPOCH 计划、CALGB9251 计划、CODOX-M 计划、CODOX-M/IVAC 计划等。

(6)淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)LBL 患者应选用急性淋巴细胞白血病(ALL)的医治计划。医治进程包含预医治、诱导医治、前期稳固强化医治以及强化医治。诱导医治一般选用 VDCLP 计划(VCR 或 VDS+柔红霉素或去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)

在 T 细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)的医治计划中,运用 VCR 与 VDS 的替换联合计划,包含 VCAP-AMP- VECP[VCR、环 磷 酰胺 、阿霉素和泼尼松(VCAP)、阿霉素、雷莫司汀和泼尼松(AMP),与 VDS、依托泊苷、卡铂和泼尼松(VECP)],及 CHOP 继以联合计划(依托泊苷、VDS、雷莫司汀、米托蒽醌及 G-CSF)等。

(7)外周 T 细胞淋巴瘤,非特指型(PTCL-NOS)一线计划包含 CHOP-21 天计划、CHOP-14 天计划、CHOEP 计划,剂量调整的 EPOCH 计划和 HyperCVAD 等,含有吉西他滨和依托泊苷的计划也作为一线计划运用,因为不包含生物碱类药物,故本共同未做具体介绍。

(8)结外 NK/T 细胞淋巴瘤,鼻型 除 Smile 计划和 GemOx 计划已有循证医学依据外,LOP 计划(左旋门冬酰胺酶、VCR、地塞米松)在医治复发、难治鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤也曾获得较好效果。

此外,近年有日本研讨组对晚年复发难治 NHL 患者(≥ 85 岁)研讨,以为 VDS+地塞米松计划(VDS+Dexa)是一种安全有用的化疗计划。不同的长春碱类药物有何特色,挑选依据,以及是否能够替换用药是一个值得讨论的问题。

长春碱类药物药理药动学比较

长春碱类药物的结构类似,由碳-碳桥衔接两个杂乱的多环体系构成。多年的研讨标明,此类药物在微管蛋白二聚体上有一起的结合位点,经过与微管蛋白的结合来发挥细胞毒性效果。药物与微管蛋白二聚体的结合按捺微管聚合,不能构成纺锤体而使细胞停止于割裂中期。

静脉打针长春碱类药物的药代动力学一般运用开方的三室模型(表 1),VCR、VLB、VDS、NVB 代谢的初始相和中心相的 T1/2 根本类似,但终末相 T1/2 有显着差异(别离为 85、24、24 和 40 h)。VCR 的 T1/2 最长,全身铲除慢,导致其最大耐受剂量低于其它几种药物。

表1  VCR、VDS、VLB、NVB药代动力学参数比较


VLB 与 VCR 有穿插拮抗效果,与 VDS 是否呈穿插拮抗尚无结论,但 VDS 对 VLB 或 VCR 医治后复发的患者仍有较好效果。法国一项研讨显现在 VCR 医治后疾病发展的患者中,仍有 47% 的病例对 VDS 有反响。美国儿童癌症研讨组进行了 VDS 和 VCR 的穿插耐药性比较研讨,别离调查 VDS 与泼尼松+左旋门冬酰胺酶(L-Asp)联合后的穿插耐药状况,证明两者并无穿插耐药。

1981~2000 年,德国柏林-法兰克福-蒙斯特(Berlin-Frankfurt-Münster)急性淋巴细胞性白血病研讨协作组(ALL-BFM)在 BFM-81、BFM-95 相继 5 个临床试验中,共纳入了来自德国、奥地利和瑞士 82 个中心的 6 609 名 ALL 患儿。研讨组依据危险分级调整医治计划以削减化疗药物的急性和长时刻的不良反响,使 10 年无事情生存率(EFS)和整体 生 存 率(OS)从 65% 和 77% 提 高 到 78% 和 85%。

对高危(HR)患儿进行强化稳固医治,运用 VDS 和 VCR 替换联合其他药物的化疗计划,显着改进了预后。一项对 105 例儿童 ALL 的研讨标明,VDS 与 VCR 近期和远期效果适当,但 VDS 较 VCR 不良反响发作率低,继续缓解期 TRM 低,且能削减住院
本钱,值得临床推广运用。

裸鼠移植人体肿瘤试验成果标明,VLB、VCR 和 VDS 均对淋巴瘤灵敏,VCR 和 VDS 对急性白血病灵敏(表 2)。

表2  VLB、VCR和VDS灵敏的血液肿瘤谱


这一成果与临床状况根本共同。一项对 280 例初治 NHL 患者的研讨成果标明,含 VCR 的 CHOP 计划和含 VDS 的 CHVP 计划医治有用率别离为 73.13% 和 72.32%,临床获益率别离为 91.88% 和 90.18%。另一项比较 VDS、VCR 别离与吡喃阿霉素(THP)组成的 CTVP 和 CTOP 计划医治非霍奇金淋巴瘤的临床效果及安全性的研讨成果显现,两组患者医治的有用率别离为 77.4% 和 74.1%,疾病操控率别离为 95.7% 和 91.4% 。

该研讨标明,在 CHOP 计划医治非霍奇金淋巴瘤方面,VCR 和 VDS 的效果类似。这与 VDS 的临床研讨成果共同。但需求留意的是,在 DA-EPOCH 计划中 VDS 和 VCR 的效果是否类似,现在还缺少相关报导。

长春碱类药物毒性比较

急性毒性试验显现,静脉打针小鼠与大鼠的半数致死量(LD50),在 VDS、VCR 与 VLB 别离为,小鼠 6.3、2.1 和 10 mg/kg 以及大鼠 2.0、1.0 和 2.9 mg/kg,阐明 VDS 毒性显着较 VCR 低,而又较 VLB 高。

运用长春碱类药物后,多有不同程度的白细胞下降,长春碱类药物对骨髓按捺的毒性巨细依次为 VLB>VDS>VCR,打针前应查看白细胞数;对红细胞、血小板影响较小。长春碱类药物另一首要不良反响是神经毒性,其对神经体系的毒性巨细依次为 VCR>VDS>VLB,神经毒性包含如失眠、头晕、暂时性精力按捺、感觉反常、深部腱反射下降或消失,也有患者用药后可有胃口轻度下降及其他胃肠道反响(厌恶、吐逆、便秘等)。

此外,长春碱类药物对静脉有必定的刺激性,如皮下漏出,可引起部分坏死,因而静脉打针时需求留意防止药物外渗。

长春碱类药物的神经毒性

长春碱类化疗药物诱导性周围神经病作为首要的剂量限制性不良反响在抗肿瘤医治中日益受到重视,发作率超越 40%。长春碱类药物神经体系的毒性巨细依次为 VCR>VDS>VLB。周围神经损害是最常见的神经毒性体现,包含腱反射削弱/消失和肢端感觉反常,别离从跟腱反射削弱及指尖感觉反常开端。

最常见的是手指和脚趾的感觉反常,有多个临床报导,患者运用 VCR 后,呈现手部下垂、形似鸡爪的症状,严峻者呈现下肢无力、垂足、下肢瘫痪。部分患者用药时呈现肌肉痛苦。其次为颅神经损害,一般累及动眼神经、外展神经、三叉神经、面神经、听神经等,呈现眼睑下垂、复视、畏光、下颌痛、面瘫、耳鸣,声嘶,迷走神经很少累及。

约 30% 以上病例可发作自主神经损害,体现为腹痛、便秘、排尿妨碍,严峻者发展为麻木性肠梗阻等。多发作在用药后 6~8 周,个体差异也可发作在给药几天内。停药后,神经毒性不良反响多继续较长时刻后逐步消失,小部分仍继续存在。

有多种要素可影响 VCR 的神经毒性,如原有进行性腓肠肌萎缩、I 型遗传性运动感觉神经病变、急性感染性多神经炎等均或许在低剂量 VCR 时发展为严峻分散性运动感觉神经病变;原兼并糖尿病、酒精养分性神经病变、肝功能妨碍或与异烟肼、L-门冬酰胺酶、依托泊苷等合用也或许影响 VCR 的神经毒性。

日本曾报导 1 例进行性神经性肌萎缩综合征(CMT),1A 型的 11 岁 ALL 患儿用 VCR 医治急性淋巴细胞白血病呈现严峻的周围神经病变。患儿医治前无神经体系功能妨碍,但在 VCR 最终一次给药后 3 周呈现蠢笨步态和手指肌肉无力,四肢腱反射消失,足下垂。随后的稳固医治尽管不包含 VCR,但症状仍敏捷恶化导致最终无法行走,不能独坐。电生理研讨显现均匀运动神经传导速度和 M 波振幅显着下降。

确诊以为 VCR 是严峻神经病变的原因,所以改用 VDS 3 mg/m 2 。VCR 最终一次给药后 1 个月,患儿神经病变的症状和体征开端康复。VDS 共给药 27 次,总剂量为 91.5 mg,VCR 最终一次给药后 9 个月,并且在 VDS 用药期间,患者能够从头行走,上肢肌力康复,而患儿的 ALL 医治后 41 个月仍为继续缓解状况。

关于长春碱类药物的神经毒性机制,一般以为首要与 VCR 和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。因为长春碱类药物按捺微管蛋白聚合,效果于神经元细胞可导致构成次晶杂合体,搅扰轴索神经化学信号的传输。不同神经细胞长春碱类药物的吸取才能不同。

Iqbal 等证明,猫肠系膜神经节对三种药物的吸取才能为 VCR>VDS>VLB,与三者的神经毒性巨细相共同。荷兰学者用大蜗牛「静水椎实螺」的中枢神经研讨不同长春碱类药物的神经毒性,成果发现,等摩尔浓度(0.15 mM)的 VCR 诱导生成神经元细胞次晶杂合体数量多于 VDS,VDS 多于 VLB。神经元细胞露出于这些药物 2 h 后生成的次晶杂合体数量 VCR : VDS : VLB = 5 : 2 : 1,而等毒性浓度的 VCR、VDS、VLB 诱导生成次晶体数量适当。

此外,长春碱类药物处理后的神经细胞内有脂滴和溶酶体生成。VCR 处理后发作的脂滴是 VDS 或 VLB 的 5 倍。VDS 和 VLB 使溶酶体的表面积添加约 1.3 倍,而 VCR 使之添加约 3 倍。

长春碱类药物神经毒性的防治

长春碱类药物运用进程中呈现严峻神经毒性时应及时停药,对各类神经病变引起的临床症状进行对症医治,并运用神经维护类药物对神经细胞进行维护。如后续还需求长春碱类药物医治,应酌情减量,或运用神经毒性较低的 VDS 代替。

1. 周围神经损害与颅神经损害的防治

一般在医治后几周呈现,也或许在第 1 次运用后发作,停药后改进,最长需求数个月。往往患者的主诉重而客观查看轻。缺罕见用医治手法,一般主张发作损害后给予神经维护类药物,如 B 族维生素、谷氨酸、谷胱甘肽、神经养分因子等,用以减轻神经损害,也可防备性给药。

针对部分患者会呈现的神经痛苦,有动物研讨证明抗癫痫药乙琥胺可阻断T型钙离子通道,关于 VCR 引起的神经痛具有较好的镇痛效果。另一种抗癫痫药物加巴喷丁也有动物研讨证明关于 VCR 导致的神经痛能发作较好的镇痛效果。但以上成果尚缺少临床报导。如患者发作神经损害后,需求后续医治,能够考虑药物减量或更改计划。

2. 自主神经损害的防治

长春碱类药物,特别是 VCR 运用后,约 1/3 患者会呈现自主神经损害的症状。多发作在用药后 6~8 周,个体差异也可发作在给药几天内,临床体现为腹胀、腹痛、便秘、尿潴留、体位性低血压,单个患者呈现麻木性肠梗阻(发作率 1%~2%)。

针对这类神经损害,应进行对症医治,并合作神经养分药物。有用的对症医治包含禁食和胃肠减压、纠正水和电解质紊乱、静脉养分支撑、乳果糖通便、导泄灌肠等。部分患者发作肠麻木时正好处在化疗后骨髓按捺期,兼并不同程度的白细胞下降,加之肠麻木后,肠道内细菌很多繁衍,极易发作感染乃至败血症,因而给予防备性的抗感染医治十分必要。关于腹胀显着的患者对化疗药物引起的肠麻木的防备,应防止再次运用同类药物。

3. 神经维护类药物

针对长春碱类药物引起的神经细胞损害,现在罕见特效对症药物,多为经验性用药和探索性临床研讨。

(1)B 族维生素 包含维生素 B1、B6、B12、甲钴胺和叶酸。B 族维生素具有维护和防止神经脱髓鞘改动和促进神经功能康复的效果,是临床上最常用的防治长春碱类化疗药物引起的神经毒性反响的药物。但临床效果有必定局限性。

(2)氨磷汀 氨磷汀是 FDA 同意上市的第 1 个泛细胞维护剂。氨磷汀能挑选性地维护正常安排,而不影响化疗的抗肿瘤效果。这种挑选性维护首要因为正常安排对氨磷汀有相对敏捷的吸取和缓慢的代谢,而瘤安排则有缓慢的吸取,导致正常安排器官有较高浓度的氨磷汀,能够到达维护正常安排免受化疗的细胞毒性影响而不影响效果。

临床有很多氨磷汀对铂类药物引起的神经损害的研讨,证明其能够改进化疗引起的神经损害且不影响化效果果,但在长春碱类药物中的研讨较少。

(3)谷氨酸 一项 94 例患者的临床对照研讨和一项 87 例患者的对照研讨别离证明,每日口服 1.5 g 谷氨酸,与安慰剂组比有助于减轻长春碱类药物引起的神经毒性症状和削减发作率。还有多项研讨标明,谷氨酸关于儿童患者没有神经维护效果。

(4)谷胱甘肽 黄瑞霞等对 100 例 CHOP 或 R-CHOP 计划化疗的 DLBCL 患者进行随机研讨,证明谷胱甘肽对含 VCR 计划化疗所形成的的神经毒性有显着的防备效果,一起不影响化效果果。但国外的同类研讨较少。此外,还有一些关于神经养分因子和中医药方面的研讨。

在长春碱类药物的运用中,应留意:运用前留意问询患者病史和药物联用状况,具有加剧神经毒性要素的患者,留意减量运用或许运用 VDS 代替。医治进程中,做好患者交流,并重视患者神经毒性症状,运用 VCR 2~3 周后,需求监测患者膝跳反射和指端感觉反常反响。

尽管大部分神经毒性症状在停药后可逐步消失,但部分患者会继续存在,形成不可逆损害,使神经元发作退化。如呈现神经毒性反响,应运用神经维护剂,较严峻的患者,VCR 减量运用或许运用 VDS 代替,如以上办法无效,需当即停药。特别应留意防止误行鞘内打针。

4. 血浆置换  可快速铲除血液中 VCR。

结语

近十几年来,恶性淋巴瘤发病率呈上升趋势,已跻身我国十大恶性肿瘤之一。长春碱类药物在各类恶性淋巴瘤的医治中运用广泛,在临床中应留意不同长春碱类药物药理毒理的类似性和差异性,以便针对不同患者进行合理的药物挑选。

神经损害是长春碱类药物的首要毒性之一,触及周围神经损害和自主神经损害,毒性体现多样且广泛,在长春碱类药物的运用进程中应引起留意,一旦呈现需及时应对,给予神经维护、药物代替等办法。

注:本文由我国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、我国淋巴瘤南边协作组、我国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟拟定,发布于《我国肿瘤临床》杂志 2017 年 3 月 第 44 卷第 5 期。

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