早产和感染性疾病是国际范围内重生儿和幼儿逝世的最常见原因。近十年以来，全国际早产率有所添加，约占一切出世婴儿的11％。而早产儿在幼年时期存在患重症感染的高风险，其重生儿期所发作的菌血症、炎症均与不良预后存在相关性，如早夭、缓慢肺部疾病和神经发育妨碍等。
最近的研讨标明，即便没有活菌浸透进入中枢神经系统（CNS），菌血症仍然或许引发早产儿脑损害。为此，西澳大利亚大学儿科学院重生儿研讨与教育中心Strunk博士等搜集现有相关临床依据，要点从潜在生物学机制、临床相关性等视点，证明早产儿菌血症、炎症及脑损害之间存在显着相关性。该总述宣布在2014年5月27日的Lancet Infectious Disease杂志上。现将首要内容编译如下。
1. 研讨布景
全国际每年有逾越1500万早产儿（胎龄<37周）出世，其间逾越100万发作夭亡。近十年以来，全国际早产率有所添加，约占一切出世婴儿的11％。现在，早产已成为引起重生儿逝世的最常见原因，至2015年很或许逾越肺炎而成为引起幼儿逝世的首要原因。
此外，更值得人们重视的问题是，有适当份额的存活早产儿却长时间罹患神经系统功用妨碍，并且有依据标明，重生儿感染是引发存活早产儿发作脑损害的重要要素之一。
可是，现在重生儿感染的医治战略却一般会集在发挥抗生素的最佳抗菌活性，而疏忽特异性针对感染诱发的炎症反响方面。有研讨人员开端企图探究新式疗法，旨在经过调理感染诱发的炎症反响，然后改进早产儿的预后。
2. 围生期炎症露出状况
2.1 重生儿感染的发作率、发病率和逝世率概略
在高收入国家，大约1％的活产婴儿受重生儿感染影响；国际范围内，每年缺少5岁而逝世的760万婴幼儿中，感染而逝世者约占2/3。重生儿期是儿童患重症感染的高风险阶段，据估计每年有400000例重生儿因感染而发作逝世。而早产儿发作重生儿感染的份额却反常高（约80%），且相较足月儿发作侵袭性细菌感染的风险也要高出数倍。
计算发现，25%-60％极点早产儿（胎龄<28周）在出世后住院医治进程中，至少发作一种侵入性细菌感染，且该人群重生儿感染重复发病也很常见。这种应对严峻感染极软弱抵抗力的体质可继续到整个幼年后期阶段；别的，感染相关的发病率和逝世率并不只限于极点早产儿，一起也对适度小（胎龄28-31周）和晚期（胎龄32-37周）早产儿发作极大影响。
在国际范围内，大都前期和后期早产儿出世在资源贫乏区域，而这些区域相关数据较难搜集，计算成果也不太牢靠；但其侵袭性感染的发病率很或许显着高于资源殷实区域。别的，贫困区域的存活早产儿或许是适度小早产儿且为低出世体重儿，如此进一步添加了重生儿和儿童感染及感染相关逝世的风险。
2.2 炎症露出担负概略
2%-5%活产儿受绒毛膜羊膜炎（胎盘绒毛、外胎盘膜、脐带、羊水等的炎症）影响，该要素一起与胎膜早破和自发性早产具有内涵相关性，也是早发型重生儿感染的重要风险要素。许多大型回忆性行列研讨显现，胎龄、出世体重与确诊的绒毛膜羊膜炎露出史发作率之间存在负相关。
绒毛膜羊膜炎发作率也因胎龄不同而异，23-24周龄、29周龄和足月胎龄的胎盘中发作率分别为约65%、30%和2%-14%。因为单凭临床表现而确诊的绒毛膜羊膜炎并不牢靠，因而无胎盘安排学成果的相关研讨，或许极大地轻视了绒毛膜羊膜炎的实在发病率及其生物学影响。
引起绒毛膜羊膜炎的病原体一般为成长环境要求严苛的微生物，此类微生物很难经过组成培育基和惯例微生物学技能培育出来。而经过非培育法如PCR检测细菌保存区的16S rRNA相关研讨成果现已证明，胎盘安排或羊水中存在引起绒毛膜羊膜炎的病原微生物。
因而，即便培育成果阴性、无症状的绒毛膜羊膜炎并不引起早发型重生儿感染，也或许因为病原体的长时间存在而导致炎症反响的继续性激活；经过下降了重生儿免疫系统的老练度及添加了感染的长时间风险，然后对其发作广泛深入的影响。
近期有研讨数据标明，露出于绒毛膜羊膜炎不只可导致重生儿发病率添加，也或许对免疫相关预后发成长时间影响，如添加了儿童期哮喘的发作风险。
3. 对重生儿神经发育的影响
3.1 人体数据依据
30多年前，围生期炎症、重生儿败血症和脑损害之间的潜在相关性开端遭到人们重视。其时，尸检数据和随后的经颅超声研讨都发现，露出于母亲感染或重生儿败血症的婴儿，其脑室周围白质软化症发病风险添加。而这种母体感染、绒毛膜羊膜炎及成倍增高的脑瘫风险之间的相关性并不只在高危早产儿中存在，在足月儿中也有发现。
早产儿中最常见的炎症相关性病变是脑白质损害，其特色为局灶性、囊性、脑室周围白质软化、弥漫性坏死或两者兼而有之。脑白质损害是指不老练的少突神经胶质细胞前体损失，该类细胞轴突髓鞘化后可发育老练，之前易受氧化应激和炎症损害。损害的进一步机制还触及神经元前体细胞增殖受按捺和星形胶质细胞的激活。
在重生儿败血症和神经认知的长时间不良预后之间，近十年的调查性研讨已为其供给了具体的临床依据。来自美国一家大型的网络数据显现，任一方式的重生儿感染与儿童成长不良和神经发育妨碍的风险添加存在相关性，其间包含临床感染、培育证明的败血症、脑膜炎兼并/不兼并败血症、坏死性结肠炎兼并/不兼并败血症等。
相同，几个欧洲和加拿大的早产儿研讨显现，晚发型重生儿败血症与儿童期神经发育不良预后之间存在相关性，且重复感染和革兰阴性菌感染的风险最高。这些发现不只局限于极点早产儿，如一项巴西关于适度小早产儿的研讨显现，重生儿败血症仍是该人群脑损害发病风险添加的显着、独立相关要素；一项美国行列研讨还显现，晚发型败血症与患坏死性结肠炎的早产儿神经发育妨碍呈独立相关。
经颅超声查看可精确发现囊性脑室周围白质软化，但对弥漫性脑白质损害检测敏感性有限。而MRI查看技能的展开使越来越具体地剖析脑损害成为或许，这种精细的查看办法可以发现那些经颅超声查看不能发现的病灶，还可预测出神经系统远期预后状况。
MRI和临床查看发现，患重生儿败血症的早产儿发作脑白质损害及运动妨碍的风险添加。重生儿（未患脑膜炎）感染行细菌培育成果重复为阳性，与进行性脑白质损害风险的显着添加有关。此外，脑电活动和迸发-按捺方式成果显现，早产儿发作晚发型重生儿败血症与脑功用的急性改动存在相关性。
重生儿败血症最常见的病原体为革兰阳性菌，如凝结酶阴性葡萄球菌（约占50-75%）；而计算学剖析发现，革兰阴性菌感染引发败血症逝世率比上述革兰阳性菌要高得多。可是，败血症与脑损害之间的联络很大程度上与所感染细菌品种无关，这标明发病机制上在多种宿主-病原体交互影响进程中，存在着一条对人体有害的一起通路。
单要素剖析发现，临床确诊为重生儿败血症（即有感染体征而培育成果阴性）是早产儿脑白质损害的风险要素；调整常见稠浊要素后计算显现，细菌培育阳性的感染（首要为败血症，此外还包含不兼并脑膜炎的泌尿系统感染、肺炎等）仍是脑白质损害的重要风险要素。
有研讨以为，体液介质或许是脑损害发病进程中的要害要素。常见的体液介质包含促炎性细胞因子白细胞介素1/6、趋化因子CXCL-8（原名为白细胞介素8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、I型和II型搅扰素、活性氧基团等；而在确诊为炎症相关性脑白质病变（首要为脑室周围脑白质软化）的婴儿中，这些细胞因子和趋化因子的浓度在其羊水、脐带血、脑脊液和脑安排里水平很高。
这些有害的神经毒性效果不只仅是由宿主-病原微生物直接相互效果所发作，还或许源于以下途径：围生期炎症露出、胎儿或重生儿免疫细胞受细菌产品激活（经过激活方式辨认受体）或许母体的促炎性介质透过胎盘等途径。
例如，宫内炎症导致胎儿机体发作炎症反响，该反响的特色是CD45RO+T细胞激活、促炎性细胞因子浓度升高，而MRI查看发现这些反响与重生儿发作脑损害存在相关性。由此看来，不单单是被迫承受母体搬运的炎症介质，胎儿发作自动炎症反响更或许是早产儿发作脑损害的要害发病要素。
此外，有研讨发现，患败血症或坏死性结肠炎的早产儿，其血浆促炎性细胞因子浓度升高与超声查看出的脑白质损害风险添加有关。可是，尽管血液和脑脊液中细胞因子浓度均与脑白质损害有关，但血浆中细胞因子浓度或许并不能反映出大脑部分细胞因子水平。还有研讨以为，促炎性和抗炎性细胞因子份额失衡要素或许至少与个别细胞因子肯定浓度平等重要。
重生儿体内细胞因子可以从活化的免疫细胞中开释出来，首要为单核细胞、巨噬细胞和T细胞。细胞激活进程可以发作在全身血管腔内，也可发作在感染部位；在大脑中，这种活化进程首要有原位小胶质细胞、激活的巨噬细胞浸透入脑或两种机制一起进行。
别的，越来越多的学者以为，早产儿感染后脑损害与大脑免疫系统发育不老练、尤其是CNS免疫调理不老练有关，这种较差的炎症调控功用和广泛的炎症反响更易构成早产儿大脑损害。这些研讨数据也相同标明，不像脑膜炎那样大脑受细菌直接感染而仅引起部分损害，重生儿大脑发作广泛性损害可以不经过细菌进入脑脊液而诱发呈现。
3.2 试验模型数据资料
近年来，来自体外试验和动物模型的数据，极大地改进了人们对早产儿菌血症、炎症和脑损害间发病机制的认知。1976年，Gilles等初次经过幼猫模型发现，细菌脂多糖可经过激活TLR4诱发脑白质病；胎羊模型中发现，脂多糖可激活脑小胶质细胞，导致神经丝蛋白和髓鞘碱性蛋白丢掉，进而发作脑室周围脑白质软化。
在小鼠模型中发现，小胶质细胞能表达TLR1-9，神经元细胞可表达TLR2、3、4、8，静态的小胶质细胞遭到TLR激动剂激活，发动细胞因子和趋化因子的敏捷上调，说明晰这些细胞在介导应对病原体感染免疫反响方面发挥重要效果。
此外，小胶质细胞是CNS的首要细胞群，可对外周血中TLR激动剂发作免疫反响。小胶质细胞介导的神经损害依赖于TLR2和TLR4的完好表达，这说明TLR信号通路在CNS发病中生物学相关性。成年动物模型研讨数据显现，一些细胞因子可以透过血脑屏障自动转运，或许由内皮细胞发作继而开释入附近脑安排中。
菌血症诱发的神经元损害相关已知和假定通路：①掉落的细菌产品进入血流，激活上皮方式辨认受体如Toll样受体（TLR），触发炎症介质开释进入CNS；②细菌产品如脂多糖和细菌脂肽跨过血脑屏障，激活小胶质细胞开释炎性介质；③白细胞直接进入CNS；④细胞因子或趋化因子从外周循环中透过血脑屏障直接弥散
4. 辨认菌血症早产儿发作脑损害
脑室内出血是极小早产儿脑损害的最常见方式，现在可经过传统神经印象学经颅超声查看发现。早发型菌血症早产儿存在发作高等级脑室内出血的高风险（达20%）。辨认出脑室周围白质软化和脑白质损害的办法多样，开端研讨标明，MRI比CT或超声查看敏感性更高。
MRI查看能发现大脑发育进程中的脑结构改动，包含部分或全体的脑成长阻滞及大脑生化功用改动（光谱法）。研讨发现，菌血症与大脑生化功用和脑成长迟滞有关，这与重生儿全身感染和身体成长发育迟滞的发现相一致。
5. 未来或许的干涉办法
曩昔30年内早产儿的发作率继续升高，致力于下降该趋势的干涉手法看起来并不抱负；另一方面，很多早产儿从出世前就一向遭到炎症要素的影响，因而现现在临床迫切需求寻求新的办法，用以防治围生期炎症和重生儿败血症。
削减感染和炎症诱发的脑损害关于极点早产儿而言具有特别关联性，因为重生儿感染对脑白质和神经系统远期预后所发作的有害影响，看起来与促炎性细菌衍生物开释、诱发机体发作全身炎症反响密切相关。因而，单纯抗生素医治并不能下降脑白质损害、神经发育妨碍及脑瘫的发病风险。
根据越来越多的临床依据探究的新式维护干涉办法包含：靶向定坐落所发作和堆集的自由基、抗凋亡药物、抗炎药物及旨在钝化宿主应对病原微生物产品（如细菌脂多糖、脂磷壁酸、细菌脂肽、肽聚糖）的药物等。
皮质类固醇是强效的抗炎药物，其间地塞米松长时间用于早产儿的医治，首要用来防治发作缓慢肺部疾病。无论是在试验动物模型中，仍是在露出于绒毛膜羊膜炎的人类婴儿中，都发现皮质类固醇能调理炎症反响、减轻炎症相关性肺病病况。可是，地塞米松具有长时间影响神经发育的不良反响，添加了重生儿发作脑瘫的风险，因而约束了该药作为抗炎药物的广泛运用。
氢化可的松在医治缓慢肺病方面与地塞米松具有平等效果，优于地塞米松的方面表现在该药不具有影响神经发育的副反响，但缺陷在于会引起急性不良事情如胃肠穿孔等。重要的是，除了或许发作的很多副反响外，关于出世后运用类固醇药物作为免疫调理剂对早产儿到底有何影响，至今没有彻底清楚。
因而，在挑选重生儿用药时，原则上既要完成短期方针发挥显效医治干涉效果，又要审慎衡量长时间或许发作的重症、意料之外的不良反响。任何新的干涉办法在惯例运用之前，都要细心点评其安全性，特别是要注意重生儿免疫系统发育要害时期内的用药问题。
5.1 N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸是一种铲除自由基的抗氧化药物，很简单穿过胎盘，视为妊娠期和早产儿的安全药物。大鼠动物试验中，该药可防止发育脑安排中发作脂多糖诱导的少突胶质祖细胞退化和低髓鞘化，削弱脑内炎症反响，下降TNF-α、白介素1的浓度及一氧化氮合酶诱导表达。
此外，重生大鼠脂多糖露出和低氧-缺血冲击试验发现，N-乙酰半胱氨酸还可对大脑损害发作神经维护效果，该成果提示N-乙酰半胱氨酸具有潜在医治价值。可是，该药或许会危及胎儿心血管稳定性，至今尚无大型临床试验对重生儿全身用药和孕妈妈产前用药展开研讨。
5.2 促红细胞生成素
曾经仅将促红细胞生成素视作肾源性造血成长因子，现在发现该药在动物脑损害试验模型中发挥神经维护效果。其维护效果机制至今尚不清楚，可是估测或许与大脑和全身的抗氧化、抗凋亡及强壮的抗炎效果有关。
重要的是，促红细胞生成素可跨过血脑屏障，与大脑促红细胞生成素受体结合交互影响，该受体可于妊娠前期即开端表达。临床试验标明，重复运用重组人促红细胞生成素具有杰出的耐受性，动物试验中可到达有用的发挥神经维护效果的血浆浓度。
此外，试验数据显现，该药对缺血-缺氧性脑病婴儿的神经发育预后有改进效果；对发作脑室内出血的极点早产儿运用该药防备贫血时发现，促红细胞生成素还可改进这部分人群10-13岁时的发育预后状况。
可是，最新的荟萃剖析证明，前期惯例运用促红细胞生成素，可添加极点早产儿发作视网膜病变的风险，该风险在晚发型败血症患儿中尤为显着，因为后者也是发作视网膜病变的独立风险要素。现在，有关大型临床试验正在进行中，用以点评促红细胞生成素对早产儿和患缺血-缺氧性脑病足月儿的影响。
5.3 己酮可可碱
己酮可可碱是一种人工组成黄嘌呤衍生的磷酸二酯酶按捺剂，用来添加大脑环化AMP的浓度，进而按捺如TNF-α这样的炎症介质的发作。己酮可可碱在重生儿炎症模型如败血症和坏死性小肠结肠炎中可发挥有用效果。
可是，尽管动物试验成果显现该药是一种医治缺血-缺氧性脑病的潜在辅佐用药，可是至今尚无人体临床数据标明该药对重生儿有用。鉴于该药的抗炎效果和赋有期望的临床效果特色，己酮可可碱现在已获准展开相关临床试验，用以点评医治重生儿败血症效果及远期神经发育结局的影响。
5.4 米诺环素
米诺环素是一种四环素类抗生素，在动物模型中发现该药具有潜在抗凋亡、抗氧化和抗炎效果，尤其是可以按捺大脑遭受冲击后发作的小胶质细胞激活，还能在全身炎症反响中对血脑屏障完好性发挥维护效果。
不过，因为四环素类药物对骨骼和牙齿珐琅质的正常构成有搅扰效果，所以在重生儿和婴儿中运用该药仍是存在争议的。此外，尽管动物试验数据显现米诺环素具有神经维护效果，但人体试验临床数据至今尚缺少。
5.5 免疫干涉
曩昔十年内，几种致力于防备或改进重生儿败血症发病结局的免疫干涉办法均告失败，如集落影响增加因子和静脉用免疫球蛋白等。现在，有动物试验和前期人体试验数据显现，淋巴细胞和黏膜上皮细胞表达的抗菌蛋白和多肽类物质，具有抗感染和免疫调理效果。这些阳离子分子不只可以像传统抗生素那样杀灭微生物，还可与微生物组分结合，然后下降机体与细菌产品交互影响所发作的炎症反响强度。
对早产儿予以口服弥补乳铁蛋白（一种发挥抗感染效果的铁结合糖蛋白），可削减细菌和真菌感染引起的晚发型败血症，相关大型国际性临床试验正在进行中；还有动物试验显现，组成免疫防护调理肽1018（一种人类抗菌肽cathelicidin LL-37的衍生物）全身给药，可缓解小鼠缺血-缺氧性脑病诱发的脑损害。
6. 定论
细菌感染引发的炎症反响信号通路可导致早产儿发作脑损害，而该损害并不一定需求细菌直接进入CNS所发作的损坏效果构成。因为国际范围内早产发作率高、早产儿大脑损害者所占份额大、脑损害远期并发症多等问题，因而现在迫切需求转化医学研讨探究出新式医治办法，用以缓解该特别易感人群发作远期神经发育妨碍等严峻后果。
