肾功用不全是晚期肝硬化中一个常见的体现，与明显的高死亡率和发病率相关。尽管肝硬化中急性肾功用不全是由许多原因导致，如低血容量和肾毒性，其间肝肾综合征（HRS）是最具代表性的。可是，越来越清晰肝硬化中的肾功用不全是一个异质性的状况，有些之前被确诊为 HRS 的患者实际上是与感染/炎症相关的肾功用不全，具有不同的病理生理根底。
来自英国 UCL 医学院皇家自在医院的 Danielle Adebayo 对此进行了具体的总述，文章宣布于 Kidney International 杂志上。
前语
估量有 11% 晚期肝硬化和难治性腹水的患者会呈现 HRS，这一状况传统被归因于缓慢肝病患者中功用性肾衰竭，而肾安排学没有明显改动，并且肾小管功用很大程度上依然坚持。这是因为 HRS 患者的肾脏功用在肝移植后能康复，并且它们也能被成功用作肾移植时的移植肾脏。可是，仅有很小一部分患者呈现肾功用不全是与肝硬化时的 HRS 有关。
已认识到有两种类型的 HRS。1 型 HRS 发作在急性布景下，肾功用敏捷下降，开始的肌酐水平在少于 2 周内翻倍至>226umol/L（2.5 mg/dl）。假如未经医治，1 型 HRS 与 2 周时 80% 的死亡率有关。2 型 HRS 是一个渐进的血清肌酐温文上升的进程，升至>133umol/L（1.5 mg/dl）。2 型 HRS 具有中位 4-6 个月的生计时刻。
HRS 的确诊需求依赖于血清肌酐水平。依据提示血清肌酐小幅度的添加尽管缺少以确诊 HRS，但相同也与肝硬化患者较差的预后有关。因为一般运用比色速率法，易于搅扰胆红素和其它一些化合物，因而经过测定血清肌酐或许会轻视肾功用不全的严峻程度。此外，肝硬化患者一般有肌肉萎缩，肝脏肌酐组成减少和肾小管肌酐排泄添加。因而，血清肌酐小幅度的添加或许较预期反映了肾功用更大程度的改动。
出于以上原因，已转向依照急性肾危害网络（AKIN）时急性肾功用衰竭的规范从头界说 HRS。关于前期检测血清肌酐的小幅添加更灵敏。已有数项研讨在肝硬化人群中运用了 AKIN 规范，但关所以 AKIN 规范仍是经典的 HRS 规范，谁能最佳猜测伴急性肾功用不全的肝硬化患者的预后还没有到达一起。
尽管 HRS 的经典确诊规范现在纳入了继发于感染（但非脓毒症性休克）的 HRS 患者，可是与感染有关的肾功用不全或 HRS 或许与经典的 HRS（与感染无关的 HRS）有明显不同。
最近 Barreto 等人的一项研讨描绘了确诊为感染相关的 HRS 患者的预后，成果显现大约 2/3 患者运用特利加压素和白蛋白的规范 HRS 医治后病况不可逆，提示该病潜在不同的病理生理机制。此外，感染相关的肾功用不全患者较经典 HRS 患者尿液中肾小管危害的生物标志物水平高。因而有理由信任经典 HRS 患者与感染相关肾功用不全患者具有不同的病理生理致病机制。
关于 HRS 的传统观念
1970 年，Epstein 等人在肾衰竭的肝硬化患者中运用肾脏血管造影证明，首要的病理生理特色是明显的肾血管缩短。估测是发作在 HRS 中的肾循环的血管缩短，是与门静脉高压有关的血流动力学失调的成果。在这一布景下，在内脏血管床面的切应力添加导致一氧化氮和其它潜在的血管扩张剂过量发作，因而导致内脏血管舒张。
这一进程的成果就是有用动脉容量减少，经过肾素-血管严峻素-醛固酮体系激活导致严峻的肾脏血管缩短，导致肾脏低灌注。肝硬化失代偿期患者受损的心功用导致进一步的动脉充盈缺少，下降均匀动脉压，进一步危害肾脏血流和肾功用。此外，经过一个肝肾反射弧激活的交感神经体系相同有助于 HRS 的病理生理进程。HRS 患者肾脏血流的本身调理功用紊乱。
在 HRS 的病理生理进程中上述要素是强壮的，因为经过运用内脏血管缩短剂和白蛋白改进肾功用后 HRS 患者均匀动脉压添加。此外，最近的一项试点性研讨显现与没有腹水的患者比较，利尿剂难治性腹水的患者呈现 HRS 的危险最高，具有较低的肾血浆流量和较高的右主肾弓状动脉阻力指数。可是，该研讨只纳入了 10 例患者，因而缺少以得出仍何有统计学含义的定论。
尽管总结了上述依据，在高达 40% 的患者中，运用内脏血管缩短剂和扩容的办法康复与 HRS 有关的循环功用妨碍的测验并不能反转综合征。因而，很或许其它病理生理机制在肝硬化的肾功用不全的致病机制中起到效果。
肝硬化中肾功用不全的致病机制的新观念
1. 肾功用不全与感染/炎症有关，不只仅是血管舒缩性肾病的依据
肾功用不全是缓慢肝衰竭急性加剧（ACLF）的一个界说性特征，发作在约 35% 的 ACLF 患者中。ACLF 被界说为「之前已存在的缓慢肝脏疾病急性恶化，一般与突发事件有关，因为多器官衰竭，还与 3 个月时死亡率添加有关。也被牵连在肾功用不全中的炎症反响失谐和感染被以为是 ACLF 的标志。现在还不清楚这些患者中哪些是经典的 HRS，哪些是继发于炎症的肾功用不全。
Thabut 等人发现约 40% 的功用性肾衰竭的肝硬化患者（包含伴或不伴感染的 HRS）中呈现全身炎症反响综合征（SIRS）。在这些患者中，住院死亡率是 68%，明显高于没有 SIRS 的患者。他们以为 SIRS 在肝硬化和急性功用性肾衰竭的患者中呈现是一项独立的猜测要素，医治 SIRS 能潜在的下降死亡率。
SIRS 在肾功用不全中起重要效果的进一步依据来历于运用抗炎症药物如乙酮可可碱改进了酒精性肝炎患者的肾功用或明显下降了发作肾衰竭的危险的研讨。乙酮可可碱在这一布景下的医治效应或许部分因为其对微循环的血液流变学效应和有利效应，因而导致肾脏血流量的改进。酒精性肝炎的患者发作肾功用不全的机制不同于经典的 HRS 患者好像有道理，因为运用特利加压素医治酒精性肝炎的肾功用不全的患者，对其生计率具有负效应。
肾功用不全还或许发作在消化道出血后。感染/炎症或许也在其间发挥效果。已知许多消化道出血之后的急性肾危害的病例是低血容量后急性肾小管坏死的成果。可是，也有依据显现消化道出血之后有暂时性的血浆内毒素水平升高，内毒素血症在发作肝硬化急性肾功用不全中起关键效果。
肝硬化患者中肾功用不全的炎症机制现在还不清楚，但有一个假定是：在肝硬化中肠道细菌易位添加，使得肾脏叠加如感染的炎症影响。这一假定被预防性运用诺氟沙星的选择性肠道去污染的研讨所支撑，该研讨报导患者肾功用不全的发作率下降并且生计率改进。细菌产品对肾小管的直接效应的下降或许调理了这一肠道去污染效应。
有些被以为是 HRS 的肝硬化患者的肾脏显现出急性肾危害的安排学依据。可是，被描绘的患者很或许有与感染和/或炎症相关的肾功用不全。Mandal 等人的一项研讨报导光镜和电镜查看改动了 5 例患者 HRS 的确诊。他们在光镜下调查到急性肾小管坏死的依据，而电镜证明是近端肾小管坏死。很重要的声明一下，在这项研讨中，标本来历于尸检，因而调查到的改动或许反映了终端改动。
已认识到经过炎症细胞因子介导的肾小管细胞的凋亡发作在与内毒素血症有关的肾功用不全中。类似的病理生理进程或许也存在于感染/炎症有关的肾功用不全的肝硬化患者中。这些调查成果提示免疫机制在介导肾脏危害中很重要，血液动力学要素并不是独立的。
进一步的依据支撑肝硬化患者中的肾功用不全不只仅仅仅功用性肾衰竭的假定，并且肾小管危害的发作来自于显现小管危害的标志物在有些肝硬化肾功用不全的患者中升高的研讨。
Rector 等人调查到尿液β2-MG 水平在被以为是 HRS 的肝硬化患者中较对照组升高。NGAL 是肾小管表达的一种蛋白，在肾小管危害时上调。确诊为 HRS 的患者显现出血浆和尿液 NGAL 水平较安稳的肝硬化患者升高。这些研讨者很有或许的确描绘的就是与感染/炎症有关的肾功用不全患者，而不是 HRS 患者。
一个存在的遍及误解是以为在 HRS 中肾脏形态学正常。因而当移植给没有肝脏疾病的患者时，肾脏的功用正常。可是，高达 21% 的被以为是 HRS 的患者在肝移植后 30 天依然有继续的肾功用不全。类似地，高达 42% 的患者在肝移植后有继续的肾衰竭，提示或许有潜在的内涵的肾本质危害。
风趣的是，继发于酒精耗费过量的肾功用不全的肝病患者很少能肾功用康复。这就与咱们现在的主意符合，在某些肾功用不全的患者中有炎症根底导致的肾小管危害，因为酒精性肝炎肾功用不全的患者显现出血清 TNF-α水平升高。Gonwa 等相同证明这组患者较没有肾功用不全的肝硬化患者在肝移植后有明显较高的发展至 ERSD 的发作率。（10% vs 0.8%，P<0.005）。
根据不断涌现的关于 HRS 病理生理机制的新概念，世界腹水沙龙最近的一篇报导提议，在肾功用不全的肝硬化患者中，除了操控肾脏血流量外，还有许多其他要素能够危害 GFR，如感染性影响后的内皮功用失调。
2. 肝硬化肾功用不全患者中或许的非血管舒张机制
肝硬化肾功用不全患者中肾小管危害发作的或许机制方面的数据很缺少，尤其是与感染/炎症堆叠有关的。下面描绘或许机制的扼要概述：
（1）增强肾危害的炎症介质上调：SIRS 的呈现与肝硬化患者发作肾功用不全明显相关。SIRS 所发作的前炎症因子或许有助于导致直接的肾脏危害。尽管，一系列的前炎症细胞因子，化学因子，循环免疫复合物和粘附分子在介导肾功用不全中起效果，但据咱们所知，仅有下面介绍的 2 种介质具有直接牵连。应该留意，这两种介质首要是在动物模型中被描绘，因而在人体中还需求进一步证明其重要性。
（a）Toll 样受体 4（TLR4）：首要最近描绘的炎症介质就是 Toll 样受体 4（TLR4）。来自于这一宗族的受体在先天固有免疫体系辨认微生物来历的分子中发挥重要效果。激活 TLR4 导致前炎症因子发作。
最近，运用肝硬化的动物模型，Shah 等证明 TLR4 的表达在近端肾小管添加。这一受体的上调很或许是因为肠道细菌易位。在这种动物模型中，随后的一种炎症性冲击导致近端小管 TLR4 的表达进一步添加，与安排学上肾小管危害的依据一起，与肾功用恶化也一起。用诺氟沙星医治导致肾脏的 TLR4 表达减轻，肾脏安排学和肾功用改进，提示这个模型中的肾功用不全部分由继发于细菌易位添加所引起的前炎症性细胞因子所介导。
在与炎症/感染有关的肾功用不全的肝硬化患者中相同也调查到类似的肾小管 TLR4 的表达上调，但在 HRS 患者中肾小管 TLR4 表达上调的程度较轻，支撑肝硬化中肾功用不全不只仅是血管舒张紊乱的假定。
（b）白介素-17A（IL-17A）：IL-17A 是由具有宿主免疫防护和炎症效果的 T 细胞开释的前炎症性细胞因子。肠道潘氏细胞能组成 IL-17A，经过过量发作 IL-17A 对炎症影响发作应对。这一机制最近被牵扯在肝脏相关的急性肾危害中。
Takahashi 及其搭档运用一种肝脏缺血/再灌注危害的小鼠模型（也会呈现明显的肾功用不全），证明了肠道潘氏细胞脱颗粒添加，门静脉和小肠 IL-17A 水平添加。发现运用 IL-17A 中和性抗体和基因减少 IL-17A 的办法都能维护肝脏的缺血/再灌注危害和肾脏危害。此外，在这一模型中减少潘氏细胞不只减轻了肝脏的缺血/再灌注危害，还减轻了肾功用不全。提示潘氏细胞来历到的 IL-17A 或许在肝硬化患者的肾功用不全的病理生理机制方面发挥效果。
3. 肝硬化肾功用不全患者中其它重要的非血管舒张机制
（1）胆汁管型肾病：肝功用不全呈现肾功用不全的患者血清胆红素和胆汁酸浓度添加。根据动物研讨和人体研讨，有提示升高的胆红素和胆汁酸水平或许对肾小管具有直接的毒性效果，导致肾脏危害。
最近宣布的一项研讨，作者在黄疸患者的行列研讨中调查了肾脏内胆汁管型的发作率和特色，发现这项研讨中，85% 被确诊为 HRS 的患者具有肾小管胆汁管型的依据。此外，发现胆汁管型的患者血清肌酐水平更高，尽管这一点并未到达统计学明显性差异。作者以为胆汁管型肾病或许是解说许多肝功用不全患者中肾脏受损的一项重要的病理原因。
此外，作者还以为肝硬化患者肾功用不全的现行形式因为不包含肾脏胆汁管型的奉献，因而不完整。这些成果或许解说了为什么着重胆红素水平是肝硬化肾功用不全患者特利加压素医治应对的一项独立的猜测因子。特利加压素医治仅仅在 13% 的血清胆红素水平>10 mg/dl（171umol/L）的患者中有用，在 67% 的血清胆红素水平较低的患者中有用。
在血清胆红素水平很高的患者中呈现肾功用不全的首要机制或许是胆红素诱导的肾小管上皮危害，而不是血管舒张性肾病。另一项研讨运用胆管结扎的小鼠模型（构成肝脏危害和胆汁淤积的模型）证明明显较高的血清胆汁酸水平与肾功用不全的生化依据和肾小管上皮细胞危害的安排学依据有关。需求在确诊为肝硬化肾功用不全的患者的行列研讨中进一步调查胆汁酸和胆红素水平升高对肾脏的影响。
（2）腹内压增高：腹腔内高压界说为腹腔内压力（IAP）>12 mmHg。高达 11% 难治性腹水的患者发作 HRS，因而有人提出 IAP 添加与发作 HRS 之间的联络。
1987 年，Cade 等人在 11 例 HRS 患者中研讨了腹内压升高的效应，成果显现 IAP 下降至<17 cmH2O 与 GFR，肾血浆流量和尿量改进有关。此外，置入腹腔静脉分流管保持低水平的 IAP 相同也导致 GFR 和肾血浆流量的改进。另一项研讨选取了 19 例 HRS 患者，均匀 IAP 从 22 mmhg 降至 9 mmhg 与明显的肌酐铲除率添加有关。
Chang 等人运用一种肝硬化并且 IAP 升高的小鼠模型进一步描绘了 IAP 升高导致 HRS 发作的机制。他们调查到这个模型中，IAP 添加>10 mmHg 与血清肌酐明显添加有关。此外，IAP 测定>10 mmHg 的动物的肾活检标本显现肾小管官腔狭隘，炎症细胞在间质滋润，构成管型和肾间质充血。这项研讨中这些风趣的成果需求在其他模型中进一步证明。
尽管这些研讨的成果均提示 IAP 升高与 HRS 的联络，但咱们不能主动将这等同于因果关系，尤其是鉴于这一观念的现实：有文献中的依据提示，没有运用血浆扩容剂，在很多放腹水后 IAP 突然的下降或许经过血流动力学改动导致 HRS 发作。最近，肝硬化患者中的数据显现，放腹水后循环妨碍（有时会导致肾功用不全）与循环中单核细胞活化有关，激烈提示这种状况下的肾功用不全不只仅是一个血管舒张功用妨碍。
总结
在曩昔的一个多世纪里，尽管在肝硬化肾功用不全的发病机制和医治方面取得了重要的发展，可是关于彻底了解这种状况的病理生理机制的旅程还远未完毕。首要，迫切需求清晰关于肝硬化中肾功用不全界说的争议。
在这篇总述中，咱们总结了肝硬化中肾功用不全的病理生理机制的新观念和演化的概念，将肝肾综合征（HRS）与发作于感染/炎症之后的肾功用不全区分隔。咱们以为，现在可得的依据着重了肝硬化中肾功用不全这一状况的复杂性，其病理生理机制很或许有血管舒张性机制和非血管舒张性机制的一起参加。并且很或许占主导地位到的机制因临床状况不同而异。
