线粒体细胞病变是一种多体系体现的稀有的母系遗传性疾病。线粒体 DNA（mtDNA）8893 号核苷酸上胸腺嘧啶替代了鸟嘌呤（m8993T>G）影响了 MT-ATP6 基因，会导致多种不同的神经体系疾病，比方母系遗传的 Leigh 综合征。以外周神经病变、共济失调、视网膜色素变性和认知功用受损为特色的（Neuropathy, Ataxia and Retinitis pigmentosa, NARP）综合征也与 MT-ATP6 基因骤变的广义表型有关。
像肾脏这样能量需求大的器官都具有丰厚的线粒体，在线粒体细胞病变时或许受影响。可是，在 NARP 综合征中从未报导过肾脏劳累。来自法国的 Fitsum Guebre-Egziabher 教授在最新一期的 AJKD 杂志上报导了一例伴蛋白尿并逐步发展至终晚期肾衰竭进行透析的 NARP 综合征病例。咱们一起来学习一下这种罕见病。
病例介绍
一位 11 岁的男孩因生长发育缓慢、精力运动愚钝、神经肌肉无力和共济失调被转诊。MRI 证明存在小脑蚓体和大脑萎缩。视网膜电图描记术证明存在视网膜色素变性。肌电图显现首要见于下肢的感觉运动性轴突多发性神经病。血清乳酸水平升高（3.2 mmol/L）。
进行氧化复原状况的功用性检测，经过定量检测乳酸和丙酮酸的含量来证明是否存在呼吸链的缺点。置疑该患者是 NARP 综合征，运用 PCR 办法检测之前报导的 MT-ATP6 基因的 m8993T>G 骤变。该患者有 mtDNA 异质性，血淋巴细胞中骤变的 mtDNA 占 27%。
患者 12 岁时，呈现蛋白尿（0.39 g/24 h），血肌酐 0.8 mg/dl（eGFR136 ml/min/1.73m2），开端 ACEI 医治。16 岁时，尿 ACR 为 56 mg/mmol，GFR65 ml/min/1.73m2，加用 ARB 医治。19 岁时，患者呈现顽固性动脉高压和缓慢肾脏病恶化。21 岁时，eGFR 44 ml/min/1.73m2，血肌酐 2.1 mg/dl，呈现肾病规模的蛋白尿（4.4 g/天）。血电解质、葡萄糖和乳酸水平都在正常规模内。尿液剖析未见反常的氨基酸尿。肾脏超声显现肾脏巨细正常。进行了肾活检，成果如图 1。
图 1 肾活检标本病理成果（A. 光镜 B~D 电镜）
光镜显现 50% 肾小球全球硬化，30% 肾小球节段性硬化（图 1A），伴间质纤维化、肾小管萎缩和轻度缓慢血管危害。肾小管细胞和足细胞的超微成果查看显现，肿胀和多形性的线粒体堆积，随同含有结晶样包容体的杂乱无序的嵴（图 1B~D）。
由于大部分线粒体骤变是异质性的，疾病的表达取决于骤变的等位基因的份额，在肾活检标本中进行了定性和定量的评价。肾安排中骤变的 mtDNA 份额是 57%，较血淋巴细胞中骤变的份额高。这也证明了 mtDNA 骤变的份额在不同安排中有所不同，也解说了疾病在肾脏部分的发展而全身神经体系体现保持稳定的原因。
在先证者的母亲和兄弟的血淋巴细胞中未检测到 MT-ATP6 基因骤变。
病例评论
由于 NARP 综合征是一种母系遗传的线粒体细胞病，因而在大多数病例中，先证者的母亲有 mtDNA 的变异，可是变异的份额较先证者低许多，没有症状或症状细微。而咱们的病例中，先证者的母亲和兄弟都无症状，也没有从血中发现 mtDNA 骤变，因而存在全新骤变的或许性。
线粒体功用障碍可影响多个安排，特别是能量需求量大的安排。近端肾小管细胞代谢率很高，富含线粒体，因而肾脏特别易受线粒体功用障碍的影响，完全性 Fanconi 综合征是最严峻的劳累方式。有些像 Bartter 样综合征的病例也与线粒体细胞病变有关。但本例中的患者发作的孤立性蛋白尿是肾小球疾病的依据。光镜显现 FSGS 伴弥漫性肾小管间质疾病，电镜显现足细胞胞浆内线粒体反常。
线粒体细胞病中发作肾脏疾病是或许的，或许是亚临床体现或被肾外体现所掩盖，因而知道报导缺乏。本病例中的患者也或许是同时发作两种不相关的疾病。因而，提示需求在线粒体细胞病变的患者中评价蛋白尿和监测肾功用。
mtDNA 的异质功能解说不同线粒体细胞病变某些表型的改变，由于表型的严峻性和骤变的 mtDNA 负荷常常有很好的相关性。具有 m8993T>G 骤变的家系中表型表达的阈值一般发作在骤变负荷大约为 60%~70% 时。本例患者即便肾安排中 mtDNA 骤变的负荷<60%，也依然呈现了严峻的肾功用下降，提在肾安排内或许存在较低的表型表达阈值。
经过线粒体割裂和交融，不同的骤变负荷相互混合，同一安排中也或许存在不同的异质性。这种肾安排里的异质性，能部分解说为什么患者的体现以肾小球损害为主，而没有肾小管损害的明显征象，由于足细胞内骤变的 DNA 水平高于肾小管细胞内骤变的 DNA 水平。
总归，本病例报导强调了 m8993T>G 骤变所引起的表型表达的不同，而且报导了 NARP 综合征中肾脏的劳累导致 ESRD 的病例，提示在具有 MT-ATP6 基因骤变患者中应该监测蛋白尿和肾功用。
