2015 年，EMPA-REG OUTCOME 研讨结果发布，该研讨首要评价 2 型糖尿病患者运用钠葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂恩格列净（empagliflozin）的心血管结尾事情危险。
EMPA-REG OUTCOME 研讨结果显现, 恩格列净能显着下降心血管逝世/全因逝世率以及因心衰住院危险。
近些年，先后完毕的多项降糖医治实验均未能证明经过下降血糖水平可以有用改进糖尿病患者的大血管预后。而 EMPA-REG OUTCOME 研讨作为首个随机临床实验证明恩格列净可以下降糖尿病患者的心血管结尾事情危险，具有划时代含义。一起也引起了许多学者的广泛重视。
恩格列净的获益机制尚待深入讨论
来自阿姆斯特丹 VU 大学医学中心的 Marcel H A Muskiet 教授以为，恩格列净的获益在研讨开端 3 个月后就已呈现，如此前期的获益在意料之外，需求进一步讨论恩格列净的临床获益机制。
恩格列净下降血糖（HbA1c 下降约 0.4%）、体重（3% 左右）、缩短血压（4 mmHg）和尿酸水平（约 6%）, 这些好像不能彻底解说结局获益。虽然几种心血管危险要素一起改进，但呈现显着逝世率下降需经过多年。
除了恩格列净的渗透性利尿和尿钠排泄或许直接影响心脏或血管（如动脉硬化）有助于解说前期获益。利尿剂能削减细外液体积和血压，下降心室前、后负荷然后改进心脏功用。但是，尿钠的不断削减，血容量削减状况是否可以长时刻保持不确定。现在 SGLT2 抑制剂这方面效果不知道，但 EMPA-REG OUTCOME 研讨完毕时，恩格列净使血细胞比容添加了 4.8%，提示血管容量继续下降。这或许是 SGLT2 抑制剂激活患者的肾素-血管严重素-醛固酮体系（RAAS）活性，效果相似于氢氯噻嗪。
但 SGLT2 抑制剂诱导激活 RAAS 在临床上或许不可取，RAAS 激活过程中，1 型血管严重素 II（AT1）受体的激活在心血管疾病的发病机制中起着关键效果，但血管严重素转化酶（ACE）抑制剂、血管严重素受体阻断剂（ARBs）以及 MAS 受体和 2 型血管严重素 II 型（AT2）受体的激活对心血管起维护效果。
估测研讨中运用 ACE 抑制剂或 ARBs 的患者，恩格列净或许有额定的心脏维护效果，虽然激活非经典的 RAAS 通路。因为小部分患者没有运用 RAAS 抑制剂，以及其他利尿剂医治潜在的稠浊效应，因而难以确定这种药物之间相互效果的影响。未来应讨论恩格列净在 EMPA-REG OUTCOME 研讨中的获益是否与其他 SGLT2 抑制剂一起或部分依赖于与其他药物之间的相互效果。
SGLT2 抑制剂心血管获益与胰高血糖素
SAVOR-TIMI 研讨显现，沙格列汀添加心衰危险，而且最近的一项荟萃剖析也提出正告，DPP4 抑制剂或许会导致 2 型糖尿病患者心衰发作，虽然这一观念与 TECOS 研讨存在争议。
而恩格列净的心血管安全性实验却意外地表现出心血管首要不良事情削减，但这不能彻底由经典危险要素削减解说。
因而，来自意大利 Udine 大学的 Antonio Ceriello 教授提出胰高血糖素水平改动这一假说来解说沙格列汀和恩格列净对心衰的相反效果，SGLT2 抑制剂添加胰高血糖素浓度而 DPP4 抑制剂则相反。
胰高血糖素在心肌葡萄糖的吸收和调理心脏功用方面具有重要效果。胰高血糖素经过添加环磷酸腺苷水平缓激活心肌钙离子电流发挥正性肌力效果。此外，胰高血糖素还能发挥抗心律异常效果因而，曩昔被提出胰高血糖素或许作为医治心衰的办法。
因而，恩格列净或许经过添加胰高血糖素浓度直接增强心肌功用，下降心衰发作。此外，胰高血糖素削减抗心律异常的发作或许是下降心血管逝世的部分原因。
这一假说提出了新的靶点，胰高血糖素或许防备糖尿病患者心衰和心血管逝世发作，但若建立，对糖尿病不利于的激素却在防备心血管并发症方面发挥重要效果，二者之间存在对立。因而，未来需求进一步研讨承认证明这一假说。
从噻唑烷二酮类药物取得的启示
糖尿病患者更易呈现心力衰竭，且将近 50% 的 2 型糖尿病患者存在无症状舒张功用障碍。舒张功用不全心室顺应性下降，血容量添加导致左心房压力升高和肺静脉充血。
来自多伦多大学圣米高医院内排泄科 Richard E Gilbert 教授称，以往研讨标明，噻唑烷二酮类药物（TZDs）添加血浆容量，红细胞比容削减 2%-3%，使心衰危险添加。
在 RECORD 研讨中，扫除已确诊心功用不全患者，承受罗格列酮加二甲双胍或磺酰脲类药物医治的患者，心衰发作率是二甲双胍加磺脲类医治组的两倍。而两个处理组心衰结局的差异性 3-6 个月内即已呈现。
直接比较 TZD 和 SGLT2 抑制剂引起的血容量添加。在 EMPA-REG OUTCOME 研讨中，恩格列净组红细胞比容添加约 5%，因心衰住院相对危险下降了 35% ，再次前期即可看到和安慰剂之间心衰结局的差异。
将心衰危险下降归功于 SGLT2 抑制剂引起的血容量下降好像过分直接，但解说 EMPA-REG OUTCOME 研讨中心血管逝世率下降的原因更具挑战性。
调查性研讨标明，2 型糖尿病患者的血容量状况和逝世率之间或许存在必定的相关。循环中的 N 结尾 B 型利钠肽浓度添加激烈猜测额定的整体和心血管逝世率，且独立于尿白蛋白和惯例心血管危险要素。
若这一假定的机制仅仅容量和利尿问题，则传统利尿剂在心衰受试者中并没有显现出心血管逝世削减将会引起争辩。
恩格列净防备心血管事情危险费用怎么？
来自英国伦敦政治经济学院的研讨员 Huseyin Naci 以为，EMPA-REG OUTCOME 研讨一起也提出了另一个重要问题，即从药理学视点，恩格列净的心血管获益能否下降本钱效益危险。
剖析人士猜测，该研讨结果将促进恩格列净销售额抢先其他降糖药物，但随着恩格列净的运用添加，医疗保健体系能否负担得起？
英国国家卫生与临床优化研讨所 (NICE) 2015 年头提出， 恩格列净对 2 型糖尿病患者是契合本钱效益的挑选。
但 NICE 运用的经济模型依据患者特色和药物效果（HbA1c 水平）、缩短压和 BMI 来模仿糖尿病相关的长时刻并发症，具有必定的局限性。
首要，模型假定记载患者的 HbA1c、缩短压、BMI 改变一向继续，但研讨显现随时刻逐步衰减。其次，模型依赖于流行病学而不是干涉性研讨猜测下降血糖的长时刻影响。最终，模型比较了在二甲双胍和其他相似（或稍贵）降血糖药物基础上加用恩格列净的本钱和效益的。在这种情况下，当与愈加贵重的药物比较时，恩格列净展现出本钱效益便家常便饭。
EMPA-REG OUTCOME 研讨一起供给了另一个办法评价恩格列净的本钱效益问题。
在极高危人群（10 年发作率 43.9%）中，估量恩格列净可以下降肯定心血管事情危险为 6 5%，防备一个心血管事情发作医治 10 年所需医治的人数为 15.4，人均年费用 477.3 英镑；而在高危人群中，恩格列净防备单一不良事情花费约 73431 英镑。但对低危险人群（10 年发作率 10%：NICE 主张运用他汀类药物的边界），本钱将添加至 322,361 英镑。
EMPA-REG OUTCOME 研讨不再依据根本经济学剖析而是依据数据拟定更为严厉的本钱效益模型，比较一切相关的降糖药物，包含本钱以及患者的结局。
