阿尔茨海病是最常见的发呆类型，现在除了淀粉样蛋白成像技能可针对其首要病理生理学进程进行定量评价之外，还存在其他多种非淀粉样蛋白成像的办法。近期 Medscape 网站刊登一篇总述总结了 AD 患者中非淀粉样蛋白 PET 成像办法，包含针对 Tau 蛋白、神经炎症、神经递质传递阻碍等等，并指出了未来研讨的方向，一起来学习下吧。
简介
阿尔茨海默病是导致发呆的最首要病因，其首要特征为隐袭起病，呈现回忆、注意力以及言语功用方面进行性危害；其首要的神经病理标志物包含β淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外堆积，以及过磷酸化 Tau 蛋白在细胞内的集合。AD 首个临床确诊规范是 1984 年由 NINCDS-ADRDA 联合工作小组提出的。这些确诊规范以为 AD 的临床和神经病理学特征存在一一对应的相关性。
虽然这些规范实用性强，而且广泛被选用；跟着 AD 临床和神经病理学特征方面的重大发展，咱们可经过生物标志物在体检测 AD 病理生理学状况，现在已达成共同以为上述规范应该进行修订。这些修订首要是由世界工作组（IWG）建议，并会经过其他一些国家阿尔茨海默及老龄化工作组进一步推动，终究生成了一些新确实诊规范，包含无症状性阶段、临床前阶段，由 AD 导致的轻度认知功用阻碍（MCI）以及 AD 发呆阶段。
现在越来越多地选用神经印象学技能在活体大脑内进行功用和分子定量印象学评价，尤其是 PET 成像（见图 1）。PET 是无创性查看，可以经过短效的放射性化学物质与感兴趣的病理生理进程之间相互效果定量调查脑内生物学进程，其敏感性在纳摩尔至匹克摩尔之间。
图 1. PET 成像进程（A）在放射性化学设备内部发作短效的放射性同位素（B）制成放射性探针（C）抵达医院研讨机构（D）PET 扫描前（E）扫描中记载放射活性的散布（F）由印象专家或临床医师进行剖析或解读
而现在大部分在 AD 患者中进行的 PET 研讨首要会集对淀粉样纤维堆积特征的研讨，越来越多的「非淀粉样蛋白性」放射学化学物可以对神经退行性变（葡萄糖代谢和磷酸化 Tau 蛋白）、神经炎症（星型胶质细胞集合，小胶质细胞集合以及磷脂酶）以及神经递质传导阻碍（胆碱能、多巴胺能、5-羟色胺能以及其他，见图 2）等进行在体调查和定量研讨。
图 2. 可以选用 PET 进行定量评价的 AD 病理生理学事情
神经退行性变的 PET 生物标志物
1. Tau 蛋白病理成像
现在已知过度磷酸化 Tau 蛋白的过错折叠和集合构成神经纤维缠结（NFT）在 AD 病理发作机制中占有重要的效果。越来越多的依据标明 Tau 蛋白病变可经过朊病毒样办法自体增殖，并在不同的脑区间进行传达，损坏神经元功用，终究导致神经元丢掉以及认知功用阻碍。
已有研讨显现脑脊液 Tau 蛋白水平添加与疾病严峻程度相关--AD 患者脑脊液中呈现 Tau 蛋白可反映神经退行性变的进程--可是用脑脊液 Tau 蛋白作为 AD 的生物标志物依然存在争议。现在急需对 Tau 蛋白病变的无创性的定量检测办法。
在此布景下，一些 PET 研讨小组近期开发了一些新式化合物品种，其动力学特征较为适宜，对 Tau 纤维具有高亲和性或选择性亲和性，在挑选了 900 多个化合物之后，研讨人员清晰了一些苯并咪唑嘧啶衍生物可作为或许的 Tau 蛋白配体，包含 [18F]T-807 和 [18F]T-808。
选用 AD 患者脑切片的放射自显影的办法显现 [18F]T-807 与 NFT 有很强的结合力，关于 Tau 蛋白的选择性结合力是 Aβ的 29 倍。此外，对附近安排切片选用 NFT 和 Aβ的两层免疫安排化学染色以及 [18F]T-807 放射自显影办法显现 [18F]T-807 与免疫活性的 NFT 结合，但并没有与 Aβ1-42 的斑块结合。
苯基喹啉衍生物对 Tau 蛋白集合具有很高的亲和力和选择性，Tohoku 研讨小组选用 [18F]THK-523 这一首个 Tau 蛋白 PET 放射示踪剂进行了前驱性的研讨。剖析显现 [18F]THK-523 存在对 tau 纤维缠结的结合亲和力，其在海马的 Sommer 区，内嗅皮层β层集合。这些研讨成果与免疫组化学证明的成对的螺旋丝样结构 Tau 蛋白堆积的密度相共同。
随后的放射自显影以及安排荧光学的研讨显现 [18F]THK-523 结合 NFT 的部位与 Tau 免疫活性定位共同，没有检测到可与 Aβ斑块结合。而相反，在淀粉样蛋白前体物以及早老素 1 骤变（APP/PS1）的动物模型中则没有观测到共定位的状况。近期免疫安排化学和免疫荧光研讨显现，THK-523 在非 AD 的 Tau 蛋白病变中并不结合 Tau 蛋白包容体。
在进行了改善特异性的优化后发作了第二代的喹啉衍生物，即 [18F]THK-5105 和 [18F]THK-5117。选用 [18F]THK-5105 和 [18F]THK-5117 进行的在体结合剖析显现其对剪切的 Tau 蛋白纤维具有很高的结合力--该纤维是由 4 个重复区域（244-372）组成，而赖氨酸 280 缺失--两种示踪剂都显现优于 [18F]THK-523。
选用 AD 患者脑切片和 [11C]PIB 成像办法对 THK-5105 进行进一步评价显现，在 Tau 蛋白富集区，包含岛叶、颞下回、颞中回、扣带回、海马/海马旁回等存在 THK-5105 集合的浓度，示踪剂停留的类型对应已知的 Tau 蛋白病变的散布，而不是 Aβ堆积的区域或 [11C]PIB 停留区域。
在对一些可以结合β折叠结构的荧光化学物进行挑选后，开发了一类苯基/吡啶基-丁二烯基-苯并噻唑（PBBs）化合物作为 Tau 蛋白配体，其可用于可视化各种不同结构方式的磷酸化 Tau 蛋白，并进行定量评价。选用这些化合物中最有期望的一种，碳 11 符号的 PBB [11C]PBref-3 进行的双光子显微镜数据供给了很强的依据标明，其可以迅速地透过血脑屏障以及神经元浆膜，与神经元内 Tau 包容体结合。
选用体外放射自显影技能和 AD 脑安排查看也得到了相似的成果，额叶皮层、海马 Sommer 区以及下托内的 Tau 蛋白纤维集合呈现显着的放射性符号。一项在很或许 AD 患者中进行的选用 [11C]PBref-3 的探究性临床 PET 研讨显现，在外侧颞叶和额叶皮层呈现示踪剂停留添加--这与 Braak 分期 V/VI 期 tau 蛋白病变的散布是相共同的。
2. 脑葡萄糖代谢成像
[18F]FDG PET 使用于 AD 神经退行性方面的研讨已有很长时刻，脑葡萄糖代谢可反映脑内神经元的活性，也可作为神经突触密度的一个标志物。在 AD 患者中发现脑代谢阻碍呈现一种特定区域性散布的模型，即在额颞叶、楔前叶、后扣带回以及内侧颞叶区可见葡萄糖代谢的减低（详见图 3）。
跟着疾病的发展，这些低代谢的区域逐步向额叶相关区域扩展，而视觉皮层、初级感觉运动皮层、基底节以及丘脑、小脑等区域相对保存。
图 3. AD 患者和认知功用正常者中 [18F]FDG PET 成像体现
而这种低代谢的类型也在绝大部分临床确诊为 AD 的患者和超越 85% 的病理确诊的患者中得到了证明；不同的局灶性皮层体现的 AD 患者中，这种低代谢的规模和散布不同。特别是，相关于典型的 AD 患者，后皮层萎缩的患者存在枕顶叶以及额眼区选择性低代谢，而 logopenic 型原发性进行性失语则与不对称性左边颞顶叶低代谢有关。
同样在早发型 AD 患者中也会呈现较显着的低代谢--轻度发呆患者中呈现的代谢减低与晚发型重度发呆患者中的状况相似，该定论与另一项研讨显现早发型 AD 患者发展更快的定论是相共同的，或许与认知储藏理论相关。
在 MCI 患者中，关于 AD 患者常劳累的脑区也可见到代谢的反常，虽然其下降起伏较小，但是海马前部结构的差异也可辨别出 MCI 患者和健康对照者。在转化研讨中，那些呈现显着代谢反常或「AD 样」代谢类型的 MCI 患者发展为 AD 的发作率更高，葡萄糖代谢的下降猜测 AD 的发作准确率约为 75%–100%。
此外，[18F]FDG 也可被用于辨别发展性 MCI 和非发展性 MCI，尤其是当与回忆评分联合运用时；发展性 MCI 患者在顶叶和后扣带回皮层呈现典型的 AD 低代谢类型，而且回忆危害愈加严峻。在非发展性 MCI 患者中，回忆阻碍的程度较轻，低代谢区局限于背外侧额叶皮层，这与该区域在情景回忆进程中，比方编码和提取进程中的效果相共同。
[18F]FDG-PET 也一起被用于研讨认知功用正常的老年人发展为 MCI 和 AD 的或许，已有研讨显现 [18F]FDG-PET 可猜测该人群中认知功用下降，其准确性挨近 80%。在临床症状呈现前数年就现已呈现了葡萄糖代谢的进行性减退，在皮层呈现下降之前就呈现海马区代谢的下降。
神经炎症的 PET 生物标志物
1. 小胶质细胞激活成像
AD 与神经炎症进程相关，其关键性细胞事情是在神经退行性变劳累的区域呈现激活小胶质细胞的集合。在散发性和宗族性 AD 患者中，在疾病前期就呈现显着的小胶质细胞激活，激活小胶质细胞显着添加，伴有神经炎性斑块（含有纤维状 Aβ）的构成。已有研讨选用 TSPO（周围性苯二氮卓类受体）的特异性配体 [11C]PK11195 对小胶质细胞激活进行定量评价。
已开发了针对 TSPO 的其他配体，旨在改善药代动力学以及特异性。比方，选用 [11C]DAA1106 的研讨显现，与对照者比较，AD 患者中有强效的结合；选用 [18F]FEDAA1106 或 [11C]AC5216 在 AD 样转基因模型的临床前 PET 研讨中取得了有期望的成果。
此外，一项近期的临床研讨显现，与健康对照者比较，在 AD 患者中 [18F]FEDAA1106 的结合没有添加，而 MCI 中显现广泛性添加，经过 5 年内随访，可猜测这些患者转化为 AD 发呆。虽然还没有在 AD 患者中进行检测，[11C]AC5216 在健康对照者中现已显现优于 [11C]PK11195 的药代动力学特征和更高的亲和力。
2. 反响性星形胶质细胞成像
在 AD 尸检安排中遍及可调查到胶质纤维酸性蛋白和星形胶质 S100B 蛋白表达添加，提示反响性胶质细胞数量添加。单胺氧化酶 B（MAO-B）是一种首要表达于反响性星形胶质细胞线粒体膜上的酶，一项选用 MAO-B 高亲和力/特异性的配体 [11C]DED 的 PET 研讨显现，在 MCI 患者中结合添加，提示星形胶质细胞增多是 AD 的前期事情。
3. 磷脂酶活性成像
小细胞源性神经炎症细胞因子可以使星形胶质细胞炎症因子受体与 cPLA2 和 sPLA2 相结合，PLA2 是一种钙依赖性酶，其激活可导致膜磷脂中的酯化花生四烯酸（AA）水解。一氧化氮的开释可经过 cPLA2 的效果促进膜 AA 水解。确实也在 AD 患者中调查到细胞因子水平的添加，一起也发现 cPLA2 和 sPLA2 水平表达，AA 代谢产品的 CSF 水平，以及谷氨酸能标志物的表达添加，这提示 AD 与 AA 代谢添加相关。
选用 1-[11C]-AA 的开端研讨支撑了这一假说，在老年斑和活化小胶质细胞添加的新皮层区呈现结合系数的添加。从这个意义上说，1-[11C]-AA 结合的添加代表了继发于神经炎症进程的 AA 代谢上调，选用 1-[11C]-AA 的 PET 成像或许可用于评价 AD 患者的神经炎症进程。
神经递质传导的 PET 生物标志物
1. 胆碱能神经递质传导成像
众所周知，胆碱能体系变性是 AD 的首要生化学和安排病理学特征之一，AD 患者脑内乙酰胆碱（Ach）以及 AchE（乙酰胆碱酯酶，介导 Ach 水解的最重要酶类）水平呈现共同性的下降。确实，选用放射性符号的 Ach 相似物，比方 [11C]PMP 和 [11C]MP4A（两者自身也是 AchE 的底物）可用于检测 AchE 的体内活性。
选用 [11C]PMP 和 [11C]MP4A 进行的 PET 研讨均显现 AD 皮层活性下降，颞叶皮层呈现下降的程度最显着。已有研讨显现，在 AD 患者中，由 [11C]PMP 代表的 AChE 活性与履行功用显着相关。在 MCI 患者中也显现 AchE 活性下降，尤其是在那些随后转化成为 AD 的患者中，提示 AChE 活性或许是临床前 AD 的一个标志物。
Ach 在中枢神经体系内经过配体门控的烟碱型 Ach 受体（nAChRs）和 G 蛋白偶联毒蕈碱受体（mAChRs）来发挥效果，nAChR 由五个亚单位组成，包含α2–α10 以及 β2-β4 不同组成；已知 Ach 在注意力、学习和回忆神经通路中发挥重要效果。
现在为止，已有少数以 mAChR 为靶点的 AD 患者的 PET 研讨。选用一种选择性 2 型 mAChR 示踪剂 [18F]FP-TZTP 显现在 AD APOE ε4 携带者中显现较高的结合。针对 nAChRs 的研讨数量较多，已有三大类放射性化学物质被用于 PET 研讨：烟碱以及其衍生物，3-吡啶基衍生物（包含 2-[18F]A-85380）以及地棘蛙素衍生物。
选用 [11C] 烟碱的 PET 研讨显现在 AD 患者中 nAChR 数量削减，而这种削减与履行功用，尤其是注意力的危害显着相关。在选用 2-[18F]A-85380 的研讨中，选用一种特异性针对α4β2 nAChR 亚型的示踪剂标明研讨与既往成果不共同，研讨发现在 AD 患者和年纪匹配的健康对照者之间无显着差异，在 MCI 和 AD 患者中α4β2 受体均削减。
近期的办法开端进行针对α7nAChR 亚型的选择性 PET 示踪剂的开发。α7 亚型和α4β2 亚型是人脑内最多见的 nAChR 的类型，在神经可塑性、感觉门控和回忆功用中发挥重要效果。但是，与α4β2 亚型在 AD 患者中数量下降比较，α7 亚型在 AD 患者中大部分坚持相对完好，因而其自身可以作为新式医治办法的一个潜在靶点。
2. 多巴胺能神经传递成像
选用 PET 成像可评价多巴胺的组成、受体密度、吸取体系、囊泡转运体以及神经递质开释。与其他神经退行性疾病比较，选用 [18F] 氟多巴成像研讨显现 AD 患者中多巴胺组成相对保存，即使是在呈现轻度「帕金森样」肌强直的患者中。选用 [11C] 雷氯比利进行评价发现，与对照者比较，AD 患者中呈现多巴胺 D1 受体拮抗剂 [11C]NNC756 在纹状体内吸取削减，而纹状体多巴胺 D2 受体没有呈现显着削减。
两种示踪剂的研讨成果和 MMSE 评分或选用 UPDRS 评分评价的锥体外系症状无关。选用多巴胺 D2/D3 受体拮抗剂 [11C]FLref-457 进行的研讨发现，在 AD 患者中呈现海马和额叶皮层 D2 受体削减，而右侧海马的削减与语词回忆以及陈说性命名评分显着相关。
此外，选用一种可卡因相似物 [11C]β-CFT 研讨发现，在 AD 患者中纹状体多巴胺再吸取削减，这种削减的严峻程度与锥体外系症状严峻程度相关。一些选用 [11C]DTBZ 进行的 PET 研讨支撑其运用促进 AD，路易体发呆和帕金森病发呆的辨别确诊，[11C]DTBZ 可与囊泡单胺转运体 2 相结合，成为多巴胺能突触前完好性功用评价的一种牢靠的标志物。
3. 5-羟色胺神经传递成像
5-羟色胺（5-HT）能体系的紊乱广泛存在于心情和焦虑阻碍的病理生理学机制中，研讨已显现其在 AD 患者神经精神症状的发作中也发挥相似效果。AD 患者中现已发现中缝核 5-羟色胺能神经元丢掉，紧邻皮层或近皮层的 5-羟色胺能神经结尾功用阻碍，但在这些成果与神经精神症状的相关性方面显现出对立的成果。
选用一种特异性 5 HT2A 受体相结合的配体 [18F] 司托哌隆的研讨显现，皮层 5 HT2A 数量显着下降，尤其是在额顶叶、颞叶、枕叶皮层以及顶颞接壤区部位更为显着。此外，没有调查到配体结合与发呆严峻程度（选用 MMSE 量表进行评价）之间的相关性。
在一项选用 [18F]MPPF 评价 5 HT1A 受体密度的 PET 研讨中发现，AD 患者海马和中缝核中受体密度显着下降。海马中受体密度削减与临床严峻程度（选用 MMSE 量表评价）有较强的相关性。
4. 其他神经递质成像
很多尸检研讨显现，AD 患者脑内去甲肾上腺素（NE）首要来历的神经核团蓝斑核（LC）内细胞数量显着下降；去甲肾上腺素转运蛋白（NET）的水平也显着下降。在一项选用 NET 选择性 PET 配体 (S,S)-[18F]FMeNER-D 的放射学研讨显现，与健康对照者比较，AD 患者脑安排切片丘脑和蓝斑核中 NET 的密度显着下降。
这些研讨成果提示，NET 水平或许作为 AD 的一个潜在生物标志物；与蓝斑核比较（考虑到其体积较小，而现在确诊性 PET 扫描的空间分辨率有限），丘脑或许是未来选用 (S,S)-[18F]FMeNER-D 进行在体 PET 研讨的一个适宜的靶点。
已有研讨发现组胺能受体在调理学习，回忆以及注意力的进程中发挥重要效果，而且参加抗凋亡通路，在海马水平介导神经保护性效果。组胺能阻碍或许导致 AD 患者的认知功用阻碍。
考虑到内源性阿片类受体在行为和认知方面调理性的效果，也有选用 PET 探究 AD 患者中阿片能体系效果的研讨，调查标明高剂量的阿片拮抗剂纳洛酮可导致正常人呈现认知功用阻碍，尸检研讨也显现 AD 患者中阿片类受体削减。
最终，一项选用 AD 患者海马安排自体放射学和病理学尸检研讨显现，腺苷 A1 受体的密度显着削减。调查发现虽然 AD 患者中内侧颞叶皮层呈现显着的神经元丢掉，但经过 [18F]FDG PET 并没有显现内侧颞叶皮层低代谢的状况；据此，Fukumitsu 等以为，一种具有腺苷 A1 受体亲和力的示踪剂 [11C]MPDX 或能作为 AD 确实诊性生物标志物之一。
AD 非淀粉样蛋白 PET 生物标志物的局限性
绝大部分针对非淀粉样蛋白病理进程的 PET 放射性示踪剂均是选用碳 11（11-C）进行符号的，而该种同位素半衰期较短（约为 20 分钟），这是其最首要的局限性之一。现在已有氟-18 放射性化学物质，其半衰期大概有 110 分钟，可以会集出产并在区域分销，因而，仅有 [18F]FDG 被同意使用于临床中。
在使用 TSPO 配体方面，TSPO 基因外显子 4 中一种常见的单核苷酸多态性（rs6971）的携带者中配体的亲和力纷歧，这阻碍了 TSPO 配体的进一步临床使用。因为在各种神经退行性疾病中均广泛存在神经炎症、过磷酸化 Tau 蛋白堆积、神经递质传导体系调理反常以及脑低代谢等改动，因而 AD 中使用这些 PET 成像办法的特异性也是其局限性之一。
定论及展望
现在领域内的研讨仍会集于 Aβ堆积方面，但是越来越多的选用功用印象和分子 PET 成像的研讨标明，AD 的临床演化是由下流的进程所驱动的，选用针对过磷酸化 Tau 蛋白、脑葡萄糖代谢、神经炎症以及单胺能和相关的递质体系的示踪剂研讨成果显现，这些均与不同的认知和临床行为学目标相关。
根据近期生物标志物研讨基础上，领域内的研讨开端转向 AD 的前期确诊，而且意识到存在较宽的时刻窗或许进行新式疾病润饰医治。虽然现在尚没有一种疗法在 III 期研讨中证明有用，现在仍有许多首要针对淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的医治战略在研讨之中。
因而，例如需求采纳 [18F]FDG 和 Tau 蛋白配体的多种示踪剂办法使用于症状性医治和疾病润饰医治研讨中，以清晰 Tau 蛋白医治以及医治反响等。相似地，神经炎症分子成像也有助于评价抗炎症干涉效果。最终，根据现在已有的很多文献报导的精神病药物的效果；针对神经递质的示踪剂将有助于开发医治 AD 神经精神症状的药物，并进一步细化现在的医治计划，改善研讨规划。
