11 月 1 日，世界遗传学顶尖杂志 Nature Genetics 的 10 月刊以长文（Article）方式在线宣布了北京大学榜首医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组与清华大学谭旭课题组协作的研讨效果，题为「Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility」。该研讨在世界上首要断定了遗传性大疱性表皮松解症（EB）的一种新致病基因 KLHL24 及其全新发病机理。
一同，该研讨发现 KLHL24 是皮肤结构分解构成及蛋白代谢稳态的重要调理基因，提醒了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，为角蛋白反常性疾病医治供给了新途径。世界审稿人对该论文做出了高度评价，认为是「该范畴最为激动人心的作业，关于未来的研讨影响深远」。论文职责作者为北大医院皮肤性病科杨勇及清华大学谭旭，北大医院林志淼、冯程，及清华大学李硕为一同榜首作者。
图 1 为文章在世界遗传学顶尖杂志 Nature Genetics 上宣布的部分截图
咱们的皮肤并不是由角质构成细胞简略堆砌在一同的，而是由许多结构蛋白像钢筋筑成大楼相同把咱们的细胞和细胞，以及细胞与真皮基质连接起来（如图 1）。当这些结构蛋白呈现反常时，正如一栋钢架质量欠好的大楼，遇到劲风或许低强度地震便简单崩塌相同，轻度外力即能引发皮肤呈现大疱或剥脱、溃烂。遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）就是由于基因缺点，引起结构蛋白代谢反常而发病。
九十时代初科学家发现榜首个导致该病的基因，迄今已有十八个致病基因连续被发现。任何一个致病基因发作缺点，都会导致一种亚型的 EB。本次杨勇、林志淼课题组和谭旭课题组协作发现的是该疾病的第十九个致病基因 KLHL24，或许可以说是第十九种 EB 亚型。
图 2 为皮肤结构蛋白
EB 患者从出世开端皮肤即如蝴蝶翅膀般软弱，因而也称「蝴蝶宝物」。对正常皮肤来说耐受的细微冲突就会导致皮肤起水疱、呈现创伤和其它并发症。有的「蝴蝶宝物」儿童在手指皮肤破损时，没有把指头分隔包扎，手指并在一同，由于皮肤修正过程中会倾向于最短途径，损害破口的相邻手指会长在一同。在睡觉时，人类的手指处于天然曲折状况，如不经干与，手指便会蜷缩在一同，影响骨骼发育，形成彻底残疾。
「蝴蝶宝物」们每天都生活在皮肤损害的疼痛中，因而也是公认的人类稀有病中最苦楚的疾病之一（如图 2）。他们的皮肤重复损害将导致严峻并发症，如食道粘膜狭隘、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。本病具有很高的致残率及致死率，是皮肤科最严峻的遗传病，且现在尚无安全有用的彻底治愈办法。
图 3 为 EB 患者的临床相片
作为国内最大的 EB 医治中心，北京大学榜首医院皮肤性病科惯例展开很多 EB 患者的基因分型和产前诊断作业。在这次发现第十九个 EB 致病基因的遗传学研讨过程中，杨勇、林志淼课题组发现这种全新 EB 类型是由于泛素化连接酶编码基因 KLHL24 的开端密码子骤变导致。
开端密码子骤变导致 KLHL24 编码蛋白从下流第 29 个密码子开端翻译并丢掉 N 端的 28 个氨基酸。经过与清华大学谭旭课题组协作研讨发现，骤变后 KLHL24 截短蛋白因自身泛素化程度下降而愈加安稳，然后导致很多正常的皮肤角蛋白 14 被 KLHL24 泛素化降解。
角蛋白 14 是保持表皮细胞结构安稳的重要骨架蛋白，很多被降解后将导致表皮细胞连接功用削弱，皮肤脆性添加（如图 3）。换言之，课题组发现，由于基因缺点而表达了一个反常的 KLHL24 截短蛋白，变成了损坏正常皮肤结构蛋白的「杀手」，「蝴蝶宝物」自身出产的正常结构蛋白被这个「杀手」「杀死」了。
图 4 为 KLHL24 骤变所造成的 EB 的发病机理示意图 汪慧君/供图
该研讨初次探明晰皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路，拓荒了皮肤损害修正与泛素化联系研讨新范畴。此外，将来对 KLHL24 蛋白进行改善，或有望用它来泛素化并降解反常结构的角蛋白，让正常的角蛋白发挥功用，然后医治一些角蛋白缺点的疾病，为角蛋白反常导致的疾病医治拓荒全新途径。
北京大学榜首医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组长时间致力于遗传性皮肤病致病基因、发病机理及医治的研讨，这是该课题组断定的第 7 种遗传性皮肤病的发病机制。。
图 5 为北京大学榜首医院皮肤性病科杨勇、林志淼团队
北京大学榜首医院皮肤性病科遗传组简介
北京大学榜首医院皮肤性病科遗传组是在上世纪 90 时代由皮肤科学界德高望重的朱学骏教授创立的，后由现任小组首要研讨者杨勇教授领导并发展壮大。
现遗传组有两名正式教职，正、副教授各一名，硕士、博士研讨生及访问学者共 10 名。现有国家杰出青年 1 位，国家优秀青年 1 位，教育部新世纪人才 1 位，北京市科技新星 2 位，北京大学-清华大学生命联合中心临床研讨员 1 位，高等院校青年英才 1 位。
遗传组曾在世界上首要断定原发性红斑肢痛症的致病基因及发病机理，迄今文章已被引证近 400 次，该效果被誉为国内遗传学界最重要发现之一。
本文由北京大学榜首医院皮肤性病科、科研处编撰，党院办编辑整理，由北京大学榜首医院授权发布。
