女人，48 岁，进行性双下肢无力 7 年。初始症状为行走时左下肢无力感，1 年后呈现左小腿萎缩伴肉跳感，右下肢行走无力伴右小腿肌肉萎缩；尔后 6 年双下肢无力逐步加剧，肉跳感规模扩展。既往史无特别，爸爸妈妈身体健康，否定爸爸妈妈近亲婚配史，否定有遗传病宗族史。
体格检查：神清，言语明晰，对答贴题，定向力、记忆力和计算力正常，无舌肌萎缩及纡颤，舌肌顶颊肌力 5，其他颅神经未见阳性体征，颈软，双上肢肌力 5 级，双下肢近端肌力 4 级，远端背屈肌力 4 级，跖屈肌力 4-级；双上肢肌张力正常，双下肢肌张力减低，双下肢肌肉萎缩，双上肢腱反射对称++，双下肢膝反射偏活泼，四肢深浅感觉检查正常，双侧 Hoffman 征阳性，右侧掌颌反射阳性，双侧 Babinski 征、chaddock 征阳性。
图 1 定位确诊思路的开始构成
图 2 定性确诊思路的构成、需动用的处理检查
患者神经传导测定提示上、下肢周围神经运动和感觉传导均正常，针极肌电图示双下肢神经源性危害（双侧胫前肌、股内侧肌可见很多自发电位及高波幅、宽时限的 MUP，图 3）。
图 3 肌电图检查成果
进一步行血生化、甲状腺功用、本身免疫抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常，脑脊液惯例、生化、细胞学正常，双下肢 SEP 正常，肺部 CT、腹部彩超等检查未见显着反常，颅脑、颈椎、腰椎 MRI 未见显着反常。
具体的辅佐检查扫除其他辨别确诊后，仍考虑 ALS 的确诊，鉴于患者病况开展缓慢，病程长达 7 年，下运动神经元危害仍局限于双下肢，症状不典型，行 ALS 相关基因检测，成果发现 SOD1 基因已知的致病骤变 p.H46R 骤变。鉴于该类遗传性 ALS 为常染色体显性遗传而患者没有宗族史，考虑为新发骤变。
终究确诊：肌萎缩侧索硬化（SOD1 基因 p.H46R 骤变）
依据本例的问题：
1. 临床上体现为「肉跳」的病理状况有哪些？
临床上体现为「肉跳」的病理状况包含肌束震颤（fasciculation）、肌颤搐（myokymia）和肌涟渏（ripping），但这三种病理状况的发作机制和体现天壤之别。
肌束震颤是肌肉静息时由单个运动单位的不规则自发放电引起的，为轴突分配的一组肌纤维的不规则缩短。肌束震颤能够有不同的规模和崎岖，较显着的肌束震颤肉眼即可看到，小的肌束震颤患者能感觉到但肉眼调查不到。
肌电图能够在静息状态下见到束颤电位，可随同正锐波或纤颤电位，神经超声也能够发现肉眼难以发现的肌束颤抖。病理性肌束震颤一般随同肌肉无力和萎缩，常见于前角细胞病变、神经根病或周围神经病。
肌颤搐（myokymia）是一个或几个运动单位的重复放电引起的肌纤维自发性抽搐，皮肤下可见缓慢继续不规则的肌肉波纹状崎岖或活动，肌纤维缩短沿肌纤维纵轴方向呈波涛样行进。
肌电图显现同一运动单位自发和重复放电，频率 2-60 次/秒，继续数秒钟。肌颤搐常见于缓慢神经危害轴突结尾，常见于放射性臂丛神经病、Guillain-Barre 归纳征等脱髓鞘周围神经病、中毒性周围神经病、脊髓病，和 Issacs 归纳征等。
肌涟渏或许是因为骨骼肌通道机械灵敏或牵张激活，叩击或牵张诱发的反常肌肉缩短。体现为运动诱发的肌肉生硬、间歇性痛苦和痉挛，肌肉在叩击或缩短后扩展时可诱发继续性「翻滚」缩短，犹如水面涟漪一般扩展。
一般肢体近端肌肉如股四头肌和肱二头肌最为显着，肌肉涟漪般缩短的速度 0.6m/秒，而且涟漪缩短的方向与肌纤维长轴呈直角，可继续 5-20 秒，直接叩击肌肉尚可诱发叩击性肌强直，也常伴腓肠肌肥壮，肌电图检查静自状态下刺进电位轻度添加，而涟漪样缩短时呈电静息。常见于涟漪性肌病（包含肢带型肌营养不良 1C 的亚型以及重症肌无力相关取得性等）。
2、ALS 的临床表型包含哪些？
ALS 并非单一的疾病，而是包含了一组异质性疾病的归纳征，其临床表型首要包含仅累及下运动神经元的进行性肌萎缩（PMA），仅累及上运动神经元的原发性侧索硬化（PLS），一起累及上、下运动神经元的经典型 ALS，局限于延髓的进行性延髓麻木（PBP），局限于上肢的连枷臂归纳征（FAS），局限于下肢的连枷腿归纳征（FLS），局限于一侧肢体的偏瘫型 ALS，以及局限于四肢远端的假性多神经炎型 ALS。
3、ALS 怎么确诊？
ALS 现在还没有特异性的确诊生物学标志物，因而确诊首要是临床确诊。临床上用得比较多的确诊规范是在 1998 年修订的 El Escorial 确诊规范基础上提出的 Awaji 确诊规范，确诊规范如下图：
图 4 肌萎缩侧索硬化 Awaji 确诊规范
ALS 的确诊规范中着重随诊及辨别确诊的重要性，关于处于疾病前期或症状不典型的病例随诊发现病变向其他节段开展可协助临床确诊。
跟着近年来越来越多的 ALS 相关致病基因的发现，2015 年再修订的 El Escorial 确诊规范中清晰提出，假如基因检测发现已知的 ALS 相关基因的致病骤变，可在仅存在一个区域上运动神经元或下运动神经元危害的状况下确诊 ALS。这充沛说明了跟着新技术的呈现，ALS 的确诊规范从临床、电生理维度向分子生物学维度拓宽。
4、ALS 的辨别确诊包含哪些疾病？
ALS 的辨别确诊首要依据患者的临床体现，一起存在上、下运动神经元危害的患者需求和以下疾病辨别：颈椎病、副肿瘤归纳征和乳糜病（celiac disease, CD）等；
以上运动神经元危害为首要临床体现的患者需求和以下疾病辨别：遗传性痉挛性截瘫（HSP）、亚急性联合变性（SCD）和肾上腺脑白质营养不良等；
以下运动神经元危害为首要临床体现的患者需求和以下疾病辨别：平山病（HD）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）或肯尼迪病（KD）、脊髓灰质炎后归纳征（PPS）、多灶性运动神经病（MMN）、Lewis-Summer 归纳征、己糖胺酶 A 缺乏症、包容体肌炎（IBM）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等。
5、哪些疑诊 ALS 的患者需求进行基因检测？
并非一切疑诊 ALS 的患者都需求进行基因检测，下面几种状况可考虑进行基因检测：1）单纯下运动神经元危害需求扫除 SMA 和 KD 时；2）有清晰宗族史的患者；3）存在特别临床表型的患者，如病况开展特别快、生存期特别短，或许病况开展特别慢、生存期特别长，或许兼并发呆/额颞叶发呆。
本例患者发病 7 年后肢体无力仍局限于双下肢，肌电图也仅见局限于双下肢的神经源性危害，日子尚可自理，病程较良性，症状不典型，因而行基因检测得以确诊。需求指出的是现在已发现的基因骤变约占宗族性 ALS 的 2/3，散发性 ALS 的 10%，因而，即便基因检测未发现致病骤变也不能藉此扫除 ALS 的确诊。
6、SOD1 基因致病的首要机制是什么？
SOD1 基因是首个被发现的 ALS 的致病基因，编码的 SOD1 蛋白归于超氧化物歧化酶宗族，首要功用是抗氧化，阻挠自由基危害细胞。
SOD1 骤变的致病机制仍尚不清晰，开始以为 SOD1 骤变引起 ALS 的或许机制是骤变的 SOD1 酶活性减低，导致自由基铲除妨碍，继发氧化危害运动神经元，但后来的研讨发现 SOD1 骤变首要经过「功用的取得」导致 ALS，骤变的 SOD1 蛋白反常折叠、集合构成聚合物，堆积于运动神经元的细胞质中，导致细胞氧化应激危害添加、兴奋性毒性添加，发动或促发神经元调亡。
7、ALS 现在首要的医治办法是什么？
现在 ALS 的医治首要着重的是归纳医治。药物医治方面，利鲁唑作为现在仅有的病因医治药物，经过阻滞突触后膜的谷氨酸受体和 NMDA 受体，能够推迟疾病的开展，研讨显现该药可使 ALS 患者的生存期延伸 3-6 个月，别的，依据患者的症状个体化给予对症医治药物，能够缓解痉挛、痛苦、焦虑、很多唾液排泄导致的流涎等症状。
护理也是医治的一个重要组成部分，前期无创呼吸机的运用能够改进患者的通气缺乏；对吞咽困难或呈现饮水呛咳的患者前期行为皮胃造瘘（PEG）能够确保足够的能量充沛供给，防止因为能量缺乏耗费肌肉，防备吸入性肺炎，改进患者的日子质量，进步生存期。
8、ALS 的预后怎么？
ALS 患者均匀生存期为 3-5 年，但个体差异较显着，约 10% 患者生存期可达 10 年以上。流行病学研讨显现发病年纪小、临床体现以上运动神经元危害为主的患者预后相对较好，而晚年起病、低体重指数、延髓起病的患者预后较差。
ALS 患者的预后也与其临床表型密切相关，PLS 预后最好（生存期多超越 20 年），FAS、FLS 和 PMA 的预后也较好（大都生存期 5 年以上），而延髓起病的 ALS 预后最差（生存期 2-3 年）。
ALS 患者的生存期还与其带着的基因骤变有关，如 SOD1 基因 p.D90A 和 p.H46R 骤变患者生存期相对较长（乃至可长达 30 多年），而 SOD1 基因 p.A4V 骤变和 FUS 基因 p.P525L 骤变、移码骤变患者生存期较短（绝大大都小于 2 年，最短 6 个月）。此外，利鲁唑和无创呼吸机医治也可使 ALS 患者的生存期轻度延伸。
参考文献：
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