作者丨临床肝胆病杂志
（ID：lcgdbzz1985）
4 天前泼尼松 (龙) 作为初始医治，2 周后加用硫唑嘌呤是现在引荐的 AIH 一线医治计划，可是并非一切 AIH 患者对规范医治计划都彻底应对并耐受杰出。
7% 的患者体现为医治失利，在医治期间临床、生化目标（血清转氨酶、胆红素、IgG）和肝安排学进一步恶化，这些患者更易发展为肝硬化、肝癌、肝衰竭乃至逝世；14% 的患者体现为不彻底应对，临床、生化及安排学目标得到一些改进，但没有抵达彻底缓解。
泼尼松 (龙) 医治 AIH 的副效果发作率为 12%～19%，首要体现为容貌改动、糖尿病、心情不稳定、高血压和骨质疏松等；硫唑嘌呤医治 AIH 的副效果发作率为 5%～10%，首要体现为厌恶、吐逆、皮疹、白细胞削减症、胰腺炎和肝脏毒性等。
伴有肝硬化的患者发作副效果的概率更大。因而需求有用的二线医治药物对规范医治计划医治困难的 AIH 患者进行代替或许弥补医治。
1 、布地奈德
布地奈德是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过铲除率较高 (≥ 90%)，6-OH-布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力高，抗炎效果相当于泼尼松 (龙) 的 5 倍，而其代谢产品 (16-OH-泼尼松龙) 无糖皮质激素活性。
布地奈德的药物代谢和效果与泼尼松 (龙) 相似，可是其首要部位为肠道和肝脏，全身不良反响较少。
多个小型单中心临床实验现已证明布地奈德可以改进初治 AIH 患者的实验室目标。一起一项多中心随机临床研讨成果标明，布地奈德（6～9 mg/d）和硫唑嘌呤 (1～2 mg·kg-1·d-1) 联合医治计划较泼尼松 (龙)(40 mg/d 逐减至 10 mg/d) 和硫唑嘌呤 (1～2 mg·kg-1·d-1) 联合规范医治计划可以更快使转氨酶水平康复正常（47%vs 18%），且糖皮质激素相关不良反响显着减轻 (28%vs 53%)。
上述成果标明布地奈德和硫唑嘌呤联合医治可作为 AIH 的一线医治计划。但在肝硬化患者中运用布地奈德医治，其皮质激素相关的副效果添加或许是因为在肝硬化门静脉侧支循环敞开患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而使首过效应削弱，药物在全身的生物利费用添加，一起还或许添加门静脉血栓构成的危险。
相反，在非肝硬化一起兼并免疫性疾病（例如血管炎和滑膜炎等）的患者中，因为布地奈德的肝脏首过效应高和全身的生物利费用低，患者兼并的免疫性疾病更简单恶化。
在运用泼尼松（龙）向布地奈德过渡的医治进程时，相关的副效果或许会添加；因为布地奈德与泼尼松（龙）都效果于激素受体，关于泼尼松（龙）无应对的 AIH 患者，运用布地奈德医治或许失利。
综上，布地奈德是一种有用的代替医治药物，多用于非肝硬化的成年 AIH 患者和需长时刻运用糖皮质激素保持医治的 AIH 患者，以期削减糖皮质激素的不良反响，但不宜在肝硬化患者中运用。现在，布地奈德的Ⅱ期临床实验 (NCT00838214) 已完结，但成果没有宣布。
2 、吗替麦考酚酯 (MMF)
MMF 是一种次黄嘌呤核苷酸按捺剂，其代谢产品霉酚酸可以按捺次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，然后一起按捺 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖。
在一项前瞻性但非对照性的研讨中，59 例初次承受医治的 AIH 患者运用 MMF 联合泼尼松龙医治 3～92 个月（均匀 26 个月），其间 42% 的患者医治时刻 ≥ 36 个月。MMF 的开始剂量为 1 g/d, 最终剂量调整到 1.5～2 g/d。
88% 的患者医治反响好 (大多在 3 个月以内转氨酶及γ-球蛋白康复到正常水平)，12% 的患者呈现部分生化应对（转氨酶及γ-球蛋白水平得到改进，但没有康复到正常水平），58% 的患者可停用泼尼松龙 (大多在 8 个月以内），只要 3% 的患者因为严峻的副反响（败血症）停用了 MMF。
上述成果标明 MMF 关于初次医治的 AIH 患者是安全有用的，可是相关于规范医治计划，仍需进一步 (包含安排学成果在内) 的研讨支撑。
此外，在一项多中心的回忆性临床研讨中，121 例 AIH 患者对规范医治不能耐受或不应对（其间不能耐受泼尼松龙或硫唑嘌呤的患者 74 例，不应对的患者有 47 例）后运用 MMF 医治，运用剂量为 0.5～2 g/d，医治后除了 2 例患者外一切患者均停用硫唑嘌呤，激素的剂量也由均匀 10（2.5～22.5）mg/d 减至 5（0～10）mg/d。69.4%(84/121) 的患者体现为彻底应对，在对规范医治不耐受的患者中彻底应对的有 91.9%（68/74），在对规范医治不应对的患者中彻底应对的有 34.0%（16/47），8.3%（10/121）的患者因为 MMF 的副效果而需撤药。
成果标明 MMF 关于不能耐受硫唑嘌呤医治的患者具有弥补医治效果，而对硫唑嘌呤无应对的患者 MMF 的效果较差。
3%～34% 的患者会呈现 MMF 医治的副效果，首要体现为白细胞削减症、骨髓按捺、感觉反常、厌恶和淋巴安排增生性疾病。此外有必要留意的是，MMF 在孕妈妈中禁用，防止导致胎儿变形。
总归，MMF 已广泛用于 AIH 的二线医治，关于规范医治不能耐受或不应对的 AIH 患者均有必定的效果，但其费用显着高于硫唑嘌呤，在经济性上不具有优势。比照 MMF 与硫唑嘌呤医治 AIH 患者的临床Ⅳ期非盲随机对照实验（NCT02900443）正在进行中。
3、神经钙调磷酸酶按捺剂（CNI）
他克莫司和环孢素均归于 CNI，可按捺活化 T 淋巴细胞核因子的去磷酸化，使其无法进入细胞核，影响 IL-2 转录，削减 IL-2 发作。
IL-2 是 T 淋巴细胞自排泄生长因子，其基因的转录关于 T 淋巴细胞的活化是有必要的，也是 T 淋巴细胞活化期间细胞因子转录调控的重要代表。多项病例系列研讨证明环孢素和他克莫司关于难治性 AIH 是有用的。
他克莫司是一种大环内酯类免疫按捺剂，免疫按捺效果较强，首要按捺 CD4+T 淋巴细胞的活化效果以及 T 淋巴辅佐细胞依靠 B 淋巴细胞的增生效果，也会按捺多种细胞因子的生成与受体的表达。
在一项包含 13 例病例的单中心临床研讨中，他克莫司用于医治难治性或不能耐受其他免疫按捺剂的 AIH 患者，运用剂量为 2～6 mg/d（均匀的血药浓度为 6.0 ng/ml），继续医治时刻为 1～65 个月。其间 92%（12/13）的患者在运用他克莫司后转氨酶康复到正常水平，只要 1 例患者在医治 12 个月后继发鳞状细胞癌而中止用药。
在另一项研讨中，他克莫司成功诱导了 77%（7/9）的无应对重症 AIH 患者的转氨酶和胆红素康复至正常水平。此外，近期在一项多中心的回忆性临床研讨中，80 例 AIH 患者在对规范医治不能耐受或不应对（其间不能耐受规范医治药物的患者 34 例，不应对的患者 46 例）后运用他克莫司进行医治。他克莫司的运用剂量为 1～8 mg/d，运用他克莫司后停用硫唑嘌呤，激素的剂量也由 10（5～50）mg/d 减至 5（0～10）mg/d。
72.5%(58/80) 的患者体现为彻底应对，在对规范医治不耐受的患者中彻底应对的有 94.1%（32/34），在对规范医治不应对的患者中彻底应对的有 56.5%（26/46），12.5%（10/80）的患者因他克莫司的副效果而撤药。
比照在同一研讨中 MMF 和他克莫司医治关于规范医治不应对的 AIH 患者后抵达的彻底应对率（34.0%vs 56.5%）标明，关于规范医治不应对的 AIH 患者，他克莫司或许优于 MMF 用于代替医治。他克莫司首要的副效果为高血压、肾功用损害、糖尿病、多发性神经病等。
尽管上述一系列成果仍需求更大样本的随机对照实验来验证，但整体而言，这些数据标明他克莫司对无应对 AIH 患者是有用的且或许是安全的。现在，他克莫司的Ⅱ期临床实验 (NCT00608894) 已完结，但成果没有宣布。
与他克莫司相似，环孢素也首要按捺 T 淋巴细胞的增殖。在一项研讨中，环孢素的运用剂量为 25 mg·kg-1·d-1（以保持均匀的血药浓度为 100～300 ng/ml）成功医治了 9 例 AIH 初治患者，保持用药 26 周后，临床、实验室目标和肝安排学等方面均取得显着缓解，79% 的患者体现为彻底应对，16% 的患者因环孢素的副效果而停药，5% 的患者体现为彻底不应对。
在另一项随机临床实验中，39 例初治 AIH 患者被随机分为泼尼松龙医治组，初始剂量为 50 mg/d, 后减量至 20 mg/d 并加用硫唑嘌呤（2 mg·kg-1·d-1）和环孢素医治组（2 mg·kg-1·d-1），保持医治 48 周后环孢素医治组和泼尼松龙医治组抵达了相同的实验室目标缓解率（90%），并且不良反响事情只发作在泼尼松龙医治组。
上述研讨标明环孢素可以安全有用地用于初始医治的 AIH 患者，可是将其列为一线医治的依据还不充沛，且环孢素有发作严峻不良反响的危险，包含高血压、肾毒性、时机性感染、胰腺炎、神经毒性恶性肿瘤等, 并且或许需求长时刻保持用药，医治费用贵重。此外，CNI 和皮质激素的代谢均由 CYP3A 调控，二者相互影响药物铲除率，因而运用 CNI 时需求清晰代谢基因型，并监测药物谷浓度。
4、雷帕霉素
雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的按捺剂，有较强的免疫按捺效果，可削减淋巴细胞的增殖。雷帕霉素测验医治 AIH 患者的运用范围较限制。
在一项小型的调查实验中，运用雷帕霉素成功医治了 3 例肝移植后呈现 AIH 的患者，运用剂量为 1～3 mg/d, 并保持血药浓度为 5～8 μg/dl。依维莫司是一种雷帕霉素相似物，也已被用于联合环孢素医治 3 例肝移植后呈现 AIH 的患者，其间 1 例肝硬化加剧，别的 2 例得到缓解。雷帕霉素首要的副效果为肺毒性（淋巴细胞性肺泡炎、肺炎、出血、局灶性纤维化）、骨髓按捺、高脂血症、口腔炎、水肿和皮疹等。
总归，有关雷帕霉素医治 AIH 患者的临床实验数据尚很缺少，因而需求更多、更大样本的随机对照实验来验证其有用性和安全性。
5、利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种嵌合小鼠单克隆抗体，与 B 淋巴细胞外表 CD20 抗原结兼并促进其耗费，然后减轻淋巴细胞免疫反响并添加调理性 T 淋巴细胞的数量和功用。
在一项单中心临床实验中，6 例难治性的 AIH 患者隔 2 周输注 2 次利妥昔单抗（1000 mg），24 周后血清 AST 水平下降显着，48 周后 4 例患者肝安排学缓解，3/4 的患者撤用激素，调查 72 周后并未呈现严峻的药物副效果。
利妥昔单抗首要的副效果为细菌感染、病毒感染再活化（包含乙型肝炎、潜伏性水痘和潜伏性多瘤病毒）、输液反响（发热）、中性粒细胞削减、间质肺炎、皮疹和贫血等。此外应留意妊娠期间防止运用利妥昔单抗。
总归，在一些难治性 AIH 患者中，利妥昔单抗体现出了杰出效果，但或许导致严峻的副效果，其安全性有必要慎重评价，因而需要更多临床实验来验证其有用性和安全性。
6、6-巯基嘌呤
6-硫鸟嘌呤核苷酸是 6-巯基嘌呤（6-MP）的活性代谢产品，其母体药物为硫唑嘌呤，可以更快抵达效果靶点，诱导更强的免疫医治效果。
已报导的 3 例对硫唑嘌呤不能耐受的 AIH 患者在运用 6-MP（0.3 mg·kg-1·d-1）后耐受杰出，3 例患者均得到临床缓解。
此外在近期一项回忆性研讨中，20 例对硫唑嘌呤不能耐受的 AIH 患者在运用 6-MP 后，75%（15/20）的患者体现为应对（其间 8 例患者的血清转氨酶、胆红素康复正常水平，7 例患者的生化目标得到缓解，但未彻底康复正常水平），5 例患者因不能耐受 6-MP 而停药。其首要的副效果为骨髓按捺、胃肠道不良反响等。
上述成果标明 6-MP 关于硫唑嘌呤不能耐受的 AIH 患者或许是有用的，可是其给药计划和药物安全性仍需进一步的随机对照实验研讨证明。
现在，AIH 的规范医治关于大多数患者是有用的，但随着对 AIH 研讨的深化，为了削减医治的相关副效果和防止应对欠安，很多关于 AIH 二线药物医治的研讨不断涌现。
在一些患者中布地奈德现已作为一种一线的代替医治药物，用于测验削减糖皮质激素运用的相关副效果；MMF 是运用最为广泛的二线医治药物，具有较多的临床实验数据支撑；他克莫司和环孢素是在医治困难的患者中运用较多的实验性代替免疫按捺剂；雷帕霉素、利妥昔单抗和 6-MP 等其他新式药物仍需进一步临床实验验证其有用性和安全性。
现在，因为 AIH 病例数有限，展开多中心的临床协作研讨尤为重要，仍需更多高质量的随机对照双盲实验研讨来验证二线医治药物的有用性和安全性。
引用本文：胡智超， 凡小丽， 沈怡， 等. 本身免疫性肝炎的二线药物医治现状 ［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 1119-1122.
修改｜安佳蔷
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