肿瘤的血管生成有多种方法，包含出芽式血管生成、套入式血管生成、征集内皮祖细胞的血管生成、血管生成拟态、马赛克血管和血管共挑选等。征集内皮祖细胞的血管生成即血管从头生成（vasculogenesis）不光参加了肿瘤的血管生成，还与血管芽生同为肿瘤血管生成的首要方法。重生血管的发动首要要求血管生成开关的敞开，随后是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达以降解基底膜，内皮细胞在自排泄和旁排泄机制下发作的趋化因子和促血管因子的作用下移行至相应部位后很多增殖，继而在肿瘤基质细胞的支撑下开展成为血管。在这一进程中，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞之间彼此作用，一起构成合适血管生成的肿瘤微环境。
1 肿瘤血管生成的参加要素和根本进程
肿瘤细胞、肿瘤基质细胞（包含内皮细胞、成纤维细胞、滑润肌细胞、周细胞、炎性细胞等）、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）及它们排泄或开释的各种细胞因子一起构成了肿瘤血管生成的调控网络。肿瘤细胞是肿瘤血管生成的发动子，它排泄的MMP等水解酶能降解细胞外基质，促进储存于细胞外基质中的促血管因子开释，还能征集宿主细胞如髓源按捺性细胞、间充质干细胞等至肿瘤部位，经过这些细胞排泄的各种促血管因子来协助血管生成，也可直接表达多种促血管因子然后促进血管生成。细胞外基质是细胞黏附甚至血管生成的支撑物，仍是各种血管调控因子的储存场所，细胞外基质本身还能转化为血管生成的调控因子，如已进入临床的人血管内皮抑素就是ECM成分胶原ⅩⅧ的水解片段。上述安排或细胞成分在它们排泄的各种细胞因子参加下彼此作用，一起构成了肿瘤血管生成的微环境。
肿瘤血管生成首要是由于遗传不稳累积导致血管生成表型的取得，血管促进因子对血管按捺因子取得优势后，血管生成开关翻开，在血管促进因子的影响下，血管内皮基底膜降解，内皮细胞搬迁至肿瘤部位并很多增殖构成微管样结构，继而在滑润肌细胞、周细胞等的支撑下构成血管。周细胞和内皮细胞直接联络组成毛细血管和不成熟血管的管壁，血管壁的正常组成遭到搅扰导致通透性添加和血管胀大的增多，进而导致安排水肿甚至胚胎期的逝世，这种不成熟的血管有利于肿瘤的侵袭和搬运。
2 血管生成开关的敞开
肿瘤的成长状况依据血管生成开关是否敞开可分为血管前期和血管期，血管前期肿瘤细胞经过既有血管的弥散作用从安排间液取得养分，尽管它的增殖率未必低于血管期，但由于增殖率和凋亡率根本相同，肿瘤保持在安稳的体积，这些肿瘤在宿主生前不被发现。血管期肿瘤细胞从重生的血管网取得养分而敏捷增大。
血管开关的平衡假说以为，开关的敞开依靠于促血管因子的组成和开释，进步促血管基因的表达或许进步诱导蛋白的活性和生物利费用则开关敞开，反之则封闭。现在发现的血管生成开关敞开的调控子有血管内皮成长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞成长因子、白细胞介素8、转化成长因子β（TGF-β）、多效成长因子、整合素、MMP等。这些因子能被肿瘤细胞开释，能被细胞外基质发动，或被肿瘤征集的宿主细胞如巨噬细胞开释；而内源性按捺因子如血小板反响蛋白、搅扰素β的表达或许被下调。细胞向恶性改动依靠原癌基因Ras的表达，Ras表达诱导了细胞的恶性改动以及VEGF表达的升高，而原癌基因的高表达又进一步经过Myc的激活按捺了血小板反响蛋白的表达并发动了随后的肿瘤血管生成。调控细胞增殖和存活的基因发作不稳或骤变以及这种遗传不安稳性的累积程度决议着细胞的恶性程度，并使得促血管因子取得优势，取得血管生成表型。这种血管生成表型不光体现在肿瘤细胞上，也体现在肿瘤周围的基质细胞上。有研讨发现，将人脐静脉内皮细胞与神经胶质瘤细胞共培育后，内皮细胞呈现VEGF-1受体和成纤维细胞成长因子（fibroblast growth factor，FCF）受体等肿瘤细胞特有的基因。各种环境应激与遗传不安稳性（包含原癌基因的激活或抑癌基因的失活两方面）互为因果，成为协助血管促进因子打败血管按捺因子的重要助力。
MMP对血管重生的重要性除了降解细胞外基质外，还有相同重要的促进结合的成长因子的开释的作用。Lee等也发现了相似的依据，VEGF165经过肝磷酯结合区与硫酸类肝素蛋白多糖结合，而MMP3和MMP9能够使这种结合决裂而开释活性的VEGF。MMP的这种作用很或许与其降解的细胞外基质是成长因子的蓄池有关，基质降解所开释的很多成长因子敞开血管生成开关。
此外，最近的研讨发现细小RNA（microRNA，miR）在血管生成开关的调控上也发挥作用，如miR-132可按捺内皮p120RasGAP（GTPase-activatingprotein of Ras）表达导致Ras激活，然后使内皮细胞取得血管生成表型，发动血管生成。
3 调控肿瘤血管生成的分子机制
3.1 VEGF宗族
VEGF宗族是现在已知最重要的肿瘤血管促进因子之一，包含VEGF-A、B、C、D、E和胎盘成长因子（（placenta growth factor，PIGF）。VECF-B首要与保持血管存活有关，VEGF-C、D首要与肿瘤淋巴管生成有关。VEGF-A促血管生成的机制包含：①诱导内皮细胞表达整合素1、αv、β3、β5及其配体，介导内皮细胞搬迁和滋润；②诱导内皮细胞排泄多种安排蛋白酶，降解细胞外基质，促进内皮细胞的增殖、搬迁、运动和血管腔样结构的构成；③发动内皮祖细胞从骨髓进入外周血，分化为血管内皮细胞、滑润肌细胞、周细胞等参加肿瘤血管的构成；④VEGF-A仍是血管渗漏的诱导因子，亦称血管通透性因子。
一切的内皮细胞对血管生成促进因子的反响并不相同，在特定机制调控下，某些细胞被挑选出来引导血管生成，这些细胞被称为“接头细胞（tipcells）”。它们会依据VEGF浓度梯度来断定其搬迁及微管构成的方向，因而血管生成的方向是由成长因子在安排中的立体散布调控的。在此调控机制中，VEGF作用下的接头细胞并不很多增殖，而是微管枝干中的内皮细胞很多增殖。VEGF（首要是VEGF-A）对接头细胞和微管枝干中的内皮细胞作用不同，别离调控接头细胞的搬迁和内皮细胞的增殖。
PIGF可直接促进内皮细胞的增殖和搬迁，也能够征集肿瘤部分的巨噬细胞或发动骨髓来历的祖细胞来协助血管生成，甚至能像VEGF—样影响血管的通透性。因而，PIGF的代偿性表达被以为是抗VEGF医治作用欠安的原因之一。
3.2 细胞外基质相关蛋白酶
在细胞外基质降解酶中，MMP的作用最为重要，在内皮细胞移行至血管发作部位的进程中、引导微管构成方向的接头细胞在沿VEGF浓度逆向运动时都需求其作用。MMP还与内皮细胞搬迁有关，在两方面的一起作用下，MMP协助内皮细胞侵入间质细胞然后促进血管重生。但有依据标明，MMP对血管重生具有负调理作用，这种作用的双重性或许因其降解的细胞外基质中既包含血管促进因子，也包含血管按捺因子，这也许是MMP按捺剂临床作用欠安的原因。
MMP活性受安排金属蛋白酶按捺因子（tissueinhibitor of metalloproteinase，TIMP）的调控，TIMP既能直接按捺内皮细胞的运动和搬迁，也能经过直接的按捺基质降解而发挥作用，甚至当TIMP2与层黏连蛋白受体α3β1结合后，还可按捺酪氨酸激酶成长因子受体如FGF受体、VEGF受体的活性。
能够调控肿瘤血管重生的蛋白酶还包含纤溶酶原激活物按捺子-1（PAI-1）和尿激酶型纤溶酶激活因子（uPA）等。在PAI-1缺少小鼠中，肿瘤细胞部分的侵袭和相关的血管生成遭到按捺，体外给予PAI-1后这种血管按捺町被免除，这也支撑了上面所述的细胞外基质中血管按捺因子超越血管促进因子的观念。
3.3 黏附因子
现在发现的黏附因子首要有5大类：整合素、钙黏素、挑选素、免疫球蛋白超宗族及透明质酸黏素。其间，对血管重生最为重要的是整合素宗族，由于内皮细胞和细胞外基质蛋白的相巨作用很大程度上经过外表表达的整合从来介导的。肿瘤坏死因子和搅扰素-γ的抗黑色素瘤血管生成作用是经过削减内皮细胞上整合素αVβ3的激活而下降了内皮细胞的黏赞同存活。整合素与细胞外基质蛋白的联接调控是双向的：依靠踝蛋白的从内到外的调控添加整合素与配基的亲和性，或许经过黏着斑贴附及相关配体和激酶的从外到内的调控首要影响细胞骨架重塑和基因表达。此外，整合素还在胶质与内皮细胞的彼此作用中发挥重要作用，内皮细胞在胶原上的侵袭首要由整合素α2β1介导，而其在纤维蛋白上的侵袭首要由繁合素αVβ3和α5β1介导。在内皮细胞间彼此黏附组成微管的进程中，归于跨膜糖蛋白的钙黏素作用十分重要。针对血管内皮型钙黏素的单克隆抗体可按捺内皮细胞在胶原和纤维蛋白上的微管构成，甚至在微管构成后添加这种抗体能够搅扰微管网络化这一进程，而针对N-钙黏素、整合素αvβ3和血小板-内皮细胞黏附分子1的单克隆抗体未显现此种作用。
血管内皮型钙黏素（VE-cadherin）的一个溶解性N结尾片段（ECl-3）也可按捺VEGF诱导的内皮细胞增殖和微管构成，且对正常安排不构成危害，值得咱们更多地重视。
3.4 其他因子
除了上述3大类外，现在已发现的可影响血管生成的因子至少还有数十种，如血管生成素（angioge-mn，Ang）、FGF、血小板衍生成长因子、白细胞介素8、白细胞介素12、β搅扰素、TCF、肝细胞成长因子、肿瘤坏死因子、血管抑素、内皮抑素、血小板因子4、血小板反响蛋白等。跟着研讨的逐步推进，多种细胞因子如牙本质基质蛋白、G蛋白偶联受体、人β防卫素、胰岛素样成长因子结合蛋白7、色素内皮衍生因子、雌激素等均被发现具有血管调控作用。近年病毒在肿瘤血管调控中的作用也引起广泛重视，病毒可经过直接发作病毒趋化因子、成长因子和受体，也可直接经过调控细胞蛋白活性或许经过诱导部分或全身的炎性反响来发明有利于血管生成的微环境来调控血管生成。各种调控要素之间亦存在着彼此作用，如Ang2做为Angl的竞争性按捺子，其作用具有双向性，取决于VEGF是否存在，VEGF不存在时Ang2促进血管退化，VEGF存在时Ang2促进血管重生。
4 调控肿瘤血管生成的细胞机制
肿瘤血管生成也离不开间质的参加，细胞问质不单单为肿瘤血管供给支撑，更自动参加了肿瘤血管生成的调控。在这些细胞和成分中，以肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）和成纤维细胞（tumor-associated fibroblast，TAF）的作用最为重要。
4.1 TAM
TAM在被肿瘤排泄的VEGF、CC类趋化因子配体、细胞集落影响因子、PIGF等招募后，就成为肿瘤微环境中的要害细胞，它不光没有发挥原有的抗原呈递和细胞免疫功用，反而在被缺氧或其他应激分子激活后，成为肿瘤微环境中的促血管因子和蛋白酶的首要来历，一项选用cDNA微阵列技能的研讨发现，缺氧状况下TAM可上调30多种编码的促血管生成基因的表达。TAM能够开释多种MMP和uPA来降解ECM协助内皮细胞搬迁，开释VECF、碱性成纤维细胞成长因子、TGF-β，血小板激活因子和前列腺素等促血管因子和成长因子促进内皮细胞增殖并添加血管通透性，还可经过排泄多种趋化因子来征集更多的宿主细胞进一步地促进血管生成。TAM还可经过诱导型一氧化氮合酶发作一氧化氮，直接扩张血管添加肿瘤血供。TAM对肿瘤血管重生甚至搬运的促进作用能够部分解说TAM数量添加与多种肿瘤高血管密度的相关性，包含神经胶质瘤、食管癌、膀胱癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌等。
4.2 TAF
成纤维细胞是VEGF、细胞外基质、基底膜、各种细胞因子和蛋白酶的首要来历，处于基质母细胞的位置。成纤维细胞组成的细胞外基质对内皮细胞微管状结构的构成是必要的，将内皮细胞和成纤维细胞共培育后内皮细胞构成微管结构的数量显着增多，而在去除了成纤维细胞后此现象随之消失。成纤维细胞被去除后即便加上成纤维细胞条件培育基，微管样结构也显着削减，阐明成纤维细胞有必要与内皮细胞严密触摸才干发挥其促血管构成作用。成纤维细胞经过排泄和安排丰厚的细胞外基质，发明一个有助于捕获其本身排泄的成长因子并促进立体的细胞安排微环境来诱导内皮细胞构成微管。另一项研讨发现，对内皮细胞微管构成影响更大的是内皮细胞与成纤维细胞的间隔而不是其与培育基之间的间隔，阐明成纤维细胞排泄的成长因子弥散性较差，或许是由于巨细或基质间彼此作用的原因。
成纤维细胞还与基质细胞衍生因子-1的表达对内皮祖细胞的征集作用有关。这种细胞表达的肝细胞成长因子、白细胞介素8和TGF-β或许具有相同作用。成纤维细胞还能经过表达多配体（蛋白）聚糖来调控内皮细胞的激活和增殖，多配体（蛋白）聚糖-1在超越70%的乳腺癌成纤维细胞上都有表达，可进步肿瘤动物模型上的微管密度和血管面积，其机制没有明晰。TAF对肿瘤血管生成的促进作用在体内试验中亦得到证明，将正常成纤维细胞和TAF一起接种至Ras转染的人乳腺癌细胞MCF-7裸鼠，成果前者的肿瘤显着小于后者，这种差异首要是由于后者升高的基质细胞衍生因子-1排泄促进了肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖，而并非由于成纤维细胞本身的增殖。
4.3 其他细胞
除了TAM和TAF外，肿瘤微环境中还存在着比方肿瘤相关调理性T细胞、髓源按捺性细胞、肿瘤相关中性粒细胞、调理性树突状细胞等，这些细胞一旦被肿瘤细胞征集并驯化，便丧失了原有的生理功用而成为肿瘤细胞的支撑要素，排泄各种细胞因子、成长因子、趋化因子来协助肿瘤血管的生成。肿瘤细胞很或许与肿瘤部分和机体远端的各种细胞和安排成分之间发作彼此作用，诱导它们的基因表型发作改动，然后招募机体的正常细胞为其血管生成甚至肿瘤发展效劳。
5 抗血管重生医治的考虑
从基础研讨上来说，某些研讨的成果让人困惑，比方有些研讨标明，添加周细胞掩盖能够安稳血管，使化疗药物更有用的抵达肿瘤部位杀伤肿瘤。而另一些研讨标明，削减周细胞掩盖可使肿瘤血管生成遭到按捺，削减肿瘤的血管供给，使肿瘤缩小。换个视点考虑，添加周细胞掩盖安稳血管，使血液供给足够，肿瘤是否会增大；而削减周细胞掩盖可使肿瘤血管渗漏性添加，是否添加了肿瘤搬运的时机。动物试验发现，靶向VEGF药物按捺原发胀痛的成长，却缩短了总生计期，由于抗血管医治进步了肿瘤细胞的侵袭力，促进了搬运。或许由于抗血管医治按捺r原发肿瘤的成长，但血管按捺形成的缺血缺氧却导致了肿瘸细胞的恶性挑选和上皮细胞间质化，使肿瘤细胞恶性程度增强且运动性添加，并且缺血缺氧又会重启血管生成。更何况肿瘤除了经典的血管芽生和血管生成外，还能够经过血管生成拟态、马赛克血管和血管共挑选等方法取得血液和氧气，一切这些都使肿瘤细胞的部分侵袭力增强，远处搬运增多而缩短了整体生计。
从临床上看，抗血管重生的靶向药物如贝伐单抗等作用差强人意，也存在耐药问题，或许由于肿瘤血管重生有太多的途径，对任何一个或一些调控通路的按捺都或许由其他通路代偿。并且按捺某个因子到底是利大于弊，仍是弊大于利，在何种状况下利大于弊现在还不得而知。面临这种矛盾性，应该苇新考虑抗血管重生医治方向的合理性，并进而改动思路，将抗血管生成医治依据血管生成开关是否敞开分为两步，在无血管期封闭血管生成开关，进入血管期则应把抗血管生成改动为血管正常化医治。封闭血管生成开关的优势在于从源头上按捺血管生成，把肿瘤体积约束在2mm3以下且固定在部分，这有待于肿瘤前期确诊技能的打破，还需求对血管生成开关的调控机制进行深入研讨，寻觅干涉手法。第2步的优势在于不光可使化疗药物有用杀伤肿瘤细胞，继而经过免疫医治等0级动力学疗法铲除剩下的肿瘤细胞，还能够下降肿瘤血管渗漏性，削减复发搬运率。可使肿瘤细胞取得足够供氧而削减缺氧导致的基因失稳和随后的肿瘤细胞恶性挑选，已有相关报导开始验证了此种战略的合理性。内皮细胞脯氨酸羟化酶2表达缺点可使血管内皮正常化而康复肿瘤血液灌注，使肿瘤细胞恶性程度下降，侵袭和搬运行为削减，对化疗愈加灵敏。当然，这种血管正常化医治还存在着时刻窗的问题，所以在联用细胞毒药物时对时刻节点的掌握十分重要，不然就变成了促肿瘤医治。别的需求留意的是应合作药物的靶向给药，给与肿瘤部位较高的药物浓度以求尽或许多的杀伤肿瘤细胞。
