急性早幼粒细胞白血病(APL)是由一条致癌染色体异位交融,即早幼粒细胞白血病(PML)基因与维甲酸受体α(RARα)基因交融唆使所造成的的一种恶性血液系统疾病。
APL对应的两种靶向医治计划:全反式维甲酸(ATRA)与三氧化二砷。砷剂可结合PML-RARα交融基因的PML基因,而ATRA结合RARα基因,两种药物发动独立的生化降解途径。ATRA经过转录激活使RARα(或PML-RARα)降解;三氧化二砷发动PML(或PML-RARα)降解则是经过促进PML集合至亚核区域,细胞中该区域预示着变老与凋亡。
人与老鼠的一些研讨已显现ATRA和砷剂联合彻底治愈APL可起到明显的协同效应,或许是在下降PML-RARα交融基因方面,联合医治较单一用药更有用。
最近的研讨发现,老鼠模型中医治发生的PML-RARα降解产品答应未交融PML蛋白激活变老检测点,终究铲除APL细胞。这一模型中,有些ATRA-三氧化二砷医治计划导致PML基因失活,然后阻挠了APL细胞铲除。研讨的医治计划包含未承受过一线医治计划ATRA与三氧化二砷联合使用的患者、伴有PML-RARα交融基因ATRA耐药的RARα骤变患者、伴有交融基因砷剂耐药的PML基因高度集合骤变患者、以及包含以上两种骤变类型阻挠PML-RARα基因下降患者。
Lehmann-Che J等报导了一例规范危险APL患者经惯例医治(ATRA加化疗、三个阶段的砷剂,终究承受异基因造血干细胞移植)(图1A)仍有屡次复发。该患者表现出明显不同的临床进程,呈现不能重新排列的PML等位基因骤变,这一骤变基因(PML A216V)并未在PML-RARA交融基因PML基因中呈现(图1B)。初诊时并未检测到这一骤变状况。明显,PML骤变(A216V,毗连砷剂结合位点)临床特色与PML-RARA交融基因最常见的抗砷剂相同。
(图示PML基因骤变导致难治性APL,骤变基因既不能重排,也未呈现在PML-RARα交融基因中;图A 患者在屡次复发中呈现分子缓解,ATO代表三氧化二砷,ATRA代表全反式维甲酸,R1代表第一次临床复发,R2代表第2次临床复发,SCT代表造血干细胞移植;图B PML基因和第2次复发PML-RARα信使RNA剖析成果,灰色代表RARA序列,星号代表初诊时未检测到的PML骤变,B1和B2表明B-box锌指结构域,R表明RING锌指结构域。)
类似于砷剂结合位点C212S的骤变,PML A216V没有安排功能及对三氧化二砷灵敏的PML核体。这些发现供给了一个示例,在致癌基因(PML-RARα)或抑癌基因(PML)存在时,相同的基因骤变可搅扰医医治效。
三氧化二砷两层效果,其一,可降解PML-RARα交融蛋白;其二,强化PML构化的核体(PML终究降解前),以上两点最有或许解说为什么单一使用砷剂可医治APL患者超越70%,而单一使用ATRA仅少量患者有用。