研讨布景
2015 年我国细菌耐药监测陈述标明，全国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率为 7.6%，而上海、北京、河南的耐药率已超越 15%（图 1）。耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CR-Kp）引起的感染医治失败率和逝世率较高 [1]。尽管多项研讨发现联合医治能够进步抗菌作用，削减耐药，但临床上没有断定最佳的医治计划 [2,3]。2016 年，宣布在《临床微生物学与感染学》（Clinical Microbiology and Infection）上的一项研讨发现 [4]，部分 CR-Kp 感染患者因多粘菌素的肾毒性改用双碳青霉烯联合疗法，即厄他培南（ertapenem ,ERT）联合美罗培南 (meropenem,MEM)，取得了较好的作用和安全性。
图 1：全国不同区域肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药状况
图片来历：全国细菌耐药监测网
研讨目标
研讨纳入了 15 名因肾功能受损选用联合疗法（厄他培南：1 g q24 h, 输注 1 h +高剂量美罗培南：2 g q8 h, 输注 3 h）代替多粘菌素的感染者，包括 2 名 (13.3%) 脓毒症患者，5 名 (33.3%) 严峻脓毒症患者以及 1 名 (6.7%）脓毒症休克患者，其间 1 例逝世。中位医治时刻为 15 (7–150) 天。患者均匀年龄 60.9 ± 10.9 岁。
要害结局目标
药物相互作用：经过核算部分抑菌浓度 (fractional inhibitory concentration，FIC) 衡量两种抗菌药的联合药敏作用（协同、拮抗、无关和耐药四种状况）。FIC = MIC(A 组联合)/MIC(A 组单用)+MIC(B 组联合)/MIC(B 组单用)。其间 MIC 为最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration）。当 FIC 指数小于 0.5 时，两种药表现为彻底协同作用；当 FIC 指数为 0．5～1 时，两种药表现为相加作用；当 FIC 指数大于 1 且小于 2 时，两种药表现为无关作用；当 FIC 指数大于 2 时，两种药表现为拮抗作用。
灭菌活性：经过时刻-灭菌曲线衡量抗菌药物对检测菌的单一或联合灭菌活性。与初始菌落数比较，菌落数削减量 ≥ 3-log 10 CFU / mL 则标明具有灭菌活性。若 24 h 后与最有用的单药组比较，联合用药组菌落数数量削减超越后者 100 倍 CFU/mL 时，将双灭菌作用界说为协同。
首要效果：
联合医治均表现出协同效应
整体而言，厄他培南与美罗培南联合医治在 24 小时内表现出协同效应。浓度为 0.5×MIC MEM + 0.5×MIC ERT 时，呈现协同作用的份额为 2/14（14.2%）； 0.5×MIC MEM + 1×MIC ERT 的份额为 11/14（78.5%）； 1×MIC MEM + 1×MIC ERT 组为 12/14（85.7%），2×MIC MEM + 1×MIC 组为 14/14（100%）。
1 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组 和 2 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组灭菌活性更高
灭菌效果标明，尽管试验初始阶段厄他培南与美罗培南单药医治都能较好地灭菌，但与成长对照组比较，削减的菌落数量并无显着差异（P = 0.75），且在 24 小时内两组的菌落数量显着上升（图 2）。1 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组 和 2 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组 在 2, 4, 6 ,8 时呈现抗菌作用的份额分别为 1/14, 5/14, 9/14 ，11/14 (7.1%, 35.7%, 64.2% ，78.5%) 和 0/14, 5/14, 8/14， 12/14 (0%, 35.7%,57.1% ，85.7%)，而在 24 h 时，前者的份额到达 12/14 (85.7%)，后者为 14/14 (100%)。与其他组比较，两组 log 10CFU/mL 下降更多（P<0.0001），表现出更高的灭菌活性（表 1）。
图 2：不同浓度下 ERT 和 MEM 独自或联合灭菌状况
ERT：厄他培南; MEM：美罗培南; GC：成长对照。
注：值用均匀 log 10CFU / mL±规范误（95% 置信区间）表明。
灭菌活性界说为与各时刻点初始菌落数比较，菌落数削减量 ≥ 3-log 10 CFU / mL ，用粗体加黑表明。
ERT，厄他培南; GC，成长对照; MEM，美罗培南
小结与展望
现在，临床上关于 CR-Kp 的最佳医治计划尚无结论。大多数研讨以为，在操控 CR-Kp 形成的感染上，复合疗法比单一疗法的医治成功率高。例如，当多粘菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时，灭菌活性显着添加，而单一疗法常因显着耐药发生使得医治感染的成功率较低。但近期有报导发现，多粘菌素的耐药率不断添加，且它的肾毒性对重症感染患者形成损伤。基于此，本研讨探讨了不含多粘菌素的双碳青霉烯联合疗法（厄他培南+美罗培南）作用，发现其具有较好的体外协同作用和抗菌作用，尤其是大剂量使用时，具有很高的医治率，因而可将其作为多粘菌素的代替疗法。这项研讨能够协助临床医师依据患者的病况挑选更佳的医治计划，进步不宜选用多粘菌素医治的 CR-Kp 感染患者的医治成功率。
点评专家
佘丹阳 解放军总医院呼吸科副主任、主任医师
医学博士，中华医学会内科学分会委员、中华医学会内科学分会感染性疾病作业委员会副主委、中华医学会呼吸病分会感染学组成员、中华医药教育协会感染专业委员会理事、我国医促会临床微生物和感染分会常委、我国临床药理学会化疗药理学会委员、我国药学会药物抗感染药物临床点评学组常委、北京医学会呼吸病分会青委会副主任委员。北京市住院医师规范化训练委员会内科专家委员会委员 、北京药理学会抗感染药理专业委员会秘书长。
《中华医学杂志》和《中华结核和呼吸杂志》通讯编委、《中华晚年多器官疾病杂志》编委；《抗菌药物临床使用辅导准则》（第 1 版）、《我国成人 CAP 确诊和医治攻略》、《我国成人 HAP/VAP 确诊和医治攻略》等多种攻略中心编写成员；曾获国家科技进步二等奖、北京市科技进步二等奖、国家发明专利等效果。
主任点评：
碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染是当时医院感染医治中面对的最为扎手的难题之一，一方面，可供挑选的灵敏药物很少，另一方面，少量灵敏药物（如多粘菌素、替加环素等）单药医治的临床作用并不能令人满意。现有大多数相关临床研讨的效果标明，关于 CRE 导致的血流感染或肺炎等重症感染，即便选用多粘菌素或替加环素等灵敏药物单药医治，往往依然有很高的病死率。因而，关于 CRE 导致的重症感染，即便有单个体外灵敏药物可选，联合用药依然是必要的。
依照传统的联合用药准则，针对耐药菌感染的联合医治计划一般至少需求包括一种耐药菌体外灵敏的药物，所以，在 CRE 感染的医治中，现在遍及选用的首要是各种包括多粘菌素或替加环素的联合计划。可是，最近的一些研讨显现，厄他培南与美罗培南或多尼培南在体外对 CRE 有协同灭菌作用，在一些小样本的调查性临床研讨中，这种双碳青霉烯联合计划也在部分重症 CRE 感染患者的医治中取得了成功，这为重症 CRE 感染的联合医治供给了新的思路，能够试用于对多粘菌素和替加环素耐药的 CRE 菌株导致的感染，也能够作为对多粘菌素和替加环素不能耐受时的代替医治计划。
现在关于厄他培南与美罗培南或多尼培南对 CRE 发生协同灭菌效应的精确机制尚不彻底清楚，估测可能与厄他培南和碳青霉烯酶具有更高亲和力有关。当厄他培南与美罗培南或多尼培南联合使用时，厄他培南优先与碳青霉烯酶结合，扮演了酶抑制剂的人物，使得美罗培南或多尼培南得以更好地发挥其灭菌效应。
需求指出的是，现在有关双碳青霉烯抗生素联合医治 CRE 感染的研讨整体上还比较浅显，其临床作用和安全性还有待于高等级循证医学依据的进一步证明，协同灭菌效应是否会遭到碳青霉烯酶亚型的影响、怎么经过剂量和给药计划优化取得最佳协同灭菌效应等问题也需求经过体表里的深入研讨来逐个处理。
参考文献
1.Munoz-Price L S, Poirel L, Bonomo R A, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases[J]. The Lancet infectious diseases, 2013, 13(9): 785-796.
2.Qureshi Z A, Paterson D L, Potoski B A, et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(4): 2108-2113.
3.Sbrana F, Malacarne P, Viaggi B, et al. Carbapenem-Sparing Antibiotic Regimens for Infections Caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase–Producing K. pneumoniae in Intensive Care Unit[J]. Clinical infectious diseases, 2012, 56(5): 697-700.
4.Oliva A, Gizzi F, Mascellino M T, et al. Bactericidal and synergistic activity of double-carbapenem regimen for infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2016, 22(2): 147-153.
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