贫血是缓慢肾脏病（CKD）晚期的常见并发症，或许会引起疲惫和呼吸短暂等症状。CKD 贫血的发病机制杂乱，但其间心特征是促红细胞生成素（EPO）相对缺少。新信息阐明晰低氧感应体系在介导 EPO 组成和开释中的要害效果。缺铁是 CKD 贫血中的第二个重要要素。铁代谢动力学的新见地现已阐明晰缓慢炎症和铁调素作为铁运用受损的要害介质的效果。
AJKD 杂志近来推出系列课程，经过供给专题的概述和引证要害参考材料，为肾脏病学的受训人员供给专业中心常识。在这篇文章中，美国霍夫斯特拉诺斯韦尔医学院医学部肾内科 Steven Fishbane 和 Bruce Spinowitz 教授回忆了肾性贫血的流行病学、病理学、临床点评和医治。
一、简介
虽然能够医治，但贫血仍然是 CKD 患者一个重要的并发症。有研讨显现均匀血细胞比容（Hct）随肌酐铲除率下降而下降。美国第三次全国健康和养分查询（NHANES III [1988-1994]）成果显现，以男性血红蛋白（Hb）（<12 g/dL）和女人（<11 g/ dL）界说的贫血在肌酐铲除率别离<70 mL/min 和<50 mL/min 时更常见。肌酐铲除率<30 mL/min 的患者血红蛋白浓度均匀下降 1.0 g/ dL。
在患有糖尿病的 CKD 患者中，贫血愈加严峻，而且在 CKD 的前期发作。国家肾脏基金会肾脏前期点评计划（KEEP）研讨显现，CKD 伴糖尿病患者的贫血发作率更高（图 1）。在 3 期 CKD 患者中，22.2% 的糖尿病患者伴有贫血，在 4 期 CKD 中添加至 52.4%。3 期 CKD 患者中糖尿病伴有贫血的患病率为非糖尿病贫血患病率的 3 倍。
EPO 缺少是 CKD 贫血的最常见原因，而且糖尿病患者的缺点或许更严峻。
图 1 有无糖尿病患者的贫血发作率
二、病理生理学
1. 布景
红细胞生成体系保持红细胞供给中的稳态以完结足够的安排氧运送。缺氧会影响新的红细胞发作。缺氧诱导因子 1（HIF-1）被以为在细胞感触缺氧中发挥中心效果。
假如缺氧，糖蛋白激素——EPO 的产值会添加。这个 30.4kDa 的分子对哺乳动物红细胞的出产具有要害影响效果。它由肾脏发作并循环至全身的安排受体中发作效果。尤其是在骨髓中，EPO 结合骨髓细胞外表受体以影响红细胞生成。
2. 缺氧传感：HIF 体系
HIF 体系经过对机体安排缺氧的感应，然后辨认贫血（图 2）。在常氧条件下（A），缺氧诱导因子（HIF）-α被脯氨酰羟化酶结构域蛋白质羟基化，然后阅历蛋白酶体降解。 在低氧条件下（B），HIF-α不发作降解，转位至细胞核，与 HIF-β结合，并激活低氧反响元件，发动促红细胞生成素的基因转录，导致促红细胞生成素发作添加。许多其他基因，包含与铁代谢、血管生成和线粒体发作有关的编码酶和转运蛋白的基因也遭到影响。
图 2 HIF 对缺氧的辨认
现在现已判定出 3 种 HIF-α，即 HIF-1α、HIF-2α和 HIF-3α。但还不清楚这些方式差异关于转录反响多样性的联系。HIF-1 和 HIF-2 有许多一同的靶点，与当时评论最相关的是，HIF-2 好像在调理 EPO 发作和铁代谢基因的活化中发挥更大的效果。这种效应差异为医治供给了潜在的时机。现在正在研讨有用安稳 HIF-α的脯氨酰羟化酶小分子抑制剂用于 CKD 患者贫血的医治。经过影响 EPO 和铁调理蛋白的发作，能够完结协调一致的贫血医治办法。
3. 红细胞生成素（EPO）
EPO 是由 165 个氨基酸组成的高度糖基化分子。其主要在成人肾皮质间质细胞发作，非有必要来历是肝脏。在没有肾的情况下，肝脏 EPO 的发作能够显着添加。EPO组成后，被直接分泌到血流中，在其出产的细胞内没有贮存。在循环中，散布体积挨近血浆体积。重组 EPO 和假定的天然 EPO 半衰期约为 5 至 12 小时。
传统大将 EPO 的量标明为单位，其间 1 个单位代表用 5μmol 氯化钴影响发作的促红细胞生成效应。在根底条件下，血清 EPO 浓度安稳且水平较低（10～30 U/L）。 在贫血的情况下，血清 EPO 能够急剧添加至超越 1000U/L 的浓度。应该留意的是，EPO 浓度依据检测办法不同而不同。 旧办法的正常规模为 10～30U/L。而最近的测定法正常规模下限为的 2～4U/L，上限为 12～18U/L。
EPO的效果是在与 EPO 受体相互效果后发作。值得留意的是，在与其受体结合后，EPO 敏捷消失，标明细胞内化或许是 EPO 和红细胞生成下调的一种机制。
4. 铁和铁调素
有用的红细胞生成依靠于 EPO 和铁的足够。缺铁在 CKD 患者中很常见，非透析 CKD 患者缺铁发作率 ≥ 50%，承受透析的患者份额更高。缺铁的原因包含隐血失血、感染、全身炎症情况、外科手术、静脉穿刺、继发于铁调素浓度升高的吸收受损、以及透析、透析设备保存血液等。据估计，由于这些要素，血液透析患者每年或许会丢失 ≥ 2000 毫克的铁。非依靠透析的 CKD 患者中铁丢失的巨细尚不清楚。
CKD 患者红细胞生成中铁的缺少常常伴跟着肠道铁吸收相对阻滞以及巨噬细胞和肝中贮存铁开释削减。这种铁阻滞现象主要由肝发作的铁调素介导。铁调素浓度升高导致铁转运蛋白内化到细胞中。其成果是铁不会经过肠细胞或贮存安排进入循环。铁调素浓度与机体铁贮存和炎症相关。藏匿状况的炎症添加了铁调素的浓度并阻断了生成红细胞可用的铁。
血液透析患者中经常见到血清铁蛋白浓度添加，而转铁蛋白饱和度下降。由于铁调素的影响，炎症约束了红细胞生成，但一般与真实的铁缺少重叠在了一同。
5.CKD 中的红细胞生成
在 CKD 患者中，EPO 发作的相对缺少是贫血发作的主要原因。其他要素还包含缺铁、失血、炎症、溶血和养分缺少（见表格 1）。令人惊奇的是，在不考虑贫血程度时，CKD 中血清 EPO 浓度一般不会下降。但其血清浓度下降与肾分泌功用损失相平行。除了红细胞发作削减之外，CKD 患者红细胞存活时刻也或许缩短。其原因尚不彻底清楚，但透析进程中失血是导致这一现象的原因之一。
表 1 肾性贫血的常见原因
三、肾性贫血相关的症状和成果
1. 关于症状和日子质量的影响
贫血导致氧气运送到身体的器官和安排削减，构成疲惫、呼吸短暂、失眠、头痛和精力敏锐度下降等症状。应该指出的是，这些非特异性症状也或许是由于尿毒症和其他原因引起的。贫血对患者整个日子质量的方方面面都会有影响。
2. 关于逝世危险的影响
有研讨显现，CKD 患者血红蛋白浓度下降与逝世危险添加有关。但值得留意的是，与这些调查性研讨比较，介入性实验未能发现 rHuEPO 医治（一般到达挨近正常的 Hb 浓度）可改进逝世率危险。相反，旨在将 Hb 添加至挨近正常浓度（>13 g/dL）的实验发现逝世率和心血管并发症的危险添加。这导致贫血与逝世率危险添加之间的因果联系没有处理。
3. 关于左心室肥壮的影响
贫血与心脏病之间最清晰的联系是左心室肥厚（LVH）的开展。LVH 与逝世率危险添加密切相关。此外，生硬的左心室对血容量改变具有功用敏感性，这导致透析患者的肺水肿和透析中低血压的危险添加。前期的 rHuEPO 干涉研讨暗示了医治诱导 LVH 衰退的潜力。比较之下，更具有说服力的随机对照实验发现 rHuEPO 无益于改进或减缓 LVH。
4. 肾性贫血的其他影响
人们一直对贫血是否会经过掠夺肾脏所需的氧气来加快肾病的开展感兴趣。由于肾功用下降导致贫血变得愈加常见，现在尚不清楚其间的因果联系：是贫血加快了肾功用下降？仍是由于肾功用减退使贫血变得愈加常见？多项研讨显现 ESA 医治关于肾脏疾病开展没有优点。
虽然还有其他贫血的晦气影响，但更具体的评论超出了本文的规模。咱们以为，最显着的晦气影响是由于贫血相关症状（如疲惫）导致的日子质量的下降。
四、确诊点评
世界卫生安排将贫血界说为女人 Hb 浓度<12.0 g/dL，男性<13.0 g/dL。作者以为，在非透析依靠性 CKD 中，当 Hb 浓度降至<12 g/dL 时，肾病专家应该在办理中发挥积极效果。贫血的确诊并不意味着有必要发动 rHuEPO 医治，而点评和继续监测是必要的。
CKD 贫血的开端点评触及有针对性的临床点评，还应进行病史、体格查看和实验室查看（见表 2）。在 CKD 患者中，应特别强调缺铁和藏匿性失血的查看，由于它们在 CKD 人群中发作频频。
1. 血细胞相关查看
咱们主张血液检测包含血细胞总数和红细胞参数。白细胞或血小板计数反常应提示更广泛的骨髓疾病的或许性。红细胞小红细胞增多或大红细胞增多有助于指出促红细胞生成素缺少以外或许导致贫血的要素。网织红细胞计数或许有助于更好地了解骨髓对贫血的反响的恰当性。在贫血点评中不主张的一项测验是血清促红细胞生成素的丈量。由于缺点是相对的，测验成果关于点评或后续办理协助很少。
2. 贫血的辨别
点评期间，其他贫血原因或许会变得显着。骨痛和低阴离子空隙的症状或许标明需求点评反常蛋白尿状况。月经量过多或许标明妇科疾病，如子宫纤维瘤。缺少叶菜类蔬菜的饮食或高均匀红细胞体积或许标明叶酸缺少。渐进性体重减轻或许标明需求点评恶性肿瘤。体格查看发现脾脏肿大或许提示为原发性血液病。
3. 铁状况点评
鉴于该人群中铁缺少的频率，一切患有 CKD 和贫血的患者都应进行铁状况点评。最常用的是血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）。前者反映身体铁的贮存，TSAT 是循环铁的测量。在 CKD 患者中，血清铁蛋白浓度一般由于炎症的存在而独立于铁状况添加，因而需求更全面的点评办法。
在一般人群中，血清铁蛋白浓度<30ng/mL 或 TSAT<15% 激烈提示缺铁。但是，关于 CKD 患者的铁缺少确诊来说，这两种铁检测办法往往都不精确。关于血液透析患者，缺铁时血清铁蛋白浓度或许<300ng/ml 或 TSAT<20%。关于非透析依靠性 CKD 患者，缺铁时，血清铁蛋白浓度或许<100ng/mL 或 TSAT<15%。
其他查看已用于点评铁的状况。网织红细胞 Hb 含量（CHr）是查看网织红细胞的短循环寿数的办法，是近期铁状况的「快照」反映。还有另一个查看项目，即低色素红血细胞百分比。但两者都还未能进入干流临床运用。
表 2 肾病贫血的点评
五、肾性贫血的医治
1. 简介
CKD 医治贫血的柱石是 rHuEPO（促红细胞生成素类似物）医治。在编撰本文时，非促红细胞生成素类似物的新药正在开发中。在本节中，作者运用广义的 ESA 作为一切药物的术语，包含影响红细胞生成的促红细胞生成素类似物。
2. 铁剂医治
抱负情况下，ESA 的医治应该暂时中止，直到完结开端的贫血点评。表 3 列出了 KDIGO 攻略中何时开端铁医治的主张。
表 3：KDIGO 攻略引荐的何时运用铁剂医治
有口服铁剂和静脉铁剂（IV 铁）可用于贫血医治。口服药物一般对血液透析患者无效，对非透析依靠性 CKD 患者仅适度有用。口服铁磷酸盐结合剂柠檬酸铁是个破例，其在两个人群中都高度有用。现在还不清楚其优于其他口服药物的原理。在透析患者中，其可显着添加铁参数而且改进 ESA 呼应。
与口服铁剂构成比照，IV 铁一般是高效的。美国最常用的是蔗糖铁，其他方式的 IV 铁包含右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、纳米氧化铁、羧基麦芽糖铁和异麦芽酮糖铁等。
关于血液透析患者，有三种给药策咯：第一种战略是「饱食疗法」，即每 1～3 个月进行缺铁检测，假如检测出缺铁，则给予短程 IV 铁。典型的计划是在 10～12 个透析阶段中给予 1000 mg 蔗糖铁或葡萄糖酸铁；第二种策称为「保持疗法」，即为了防备失血，每周给予 IV 铁；第三种战略为单剂量给予很多的铁，在血液透析医治中并未广泛运用。
关于非透析依靠性 CKD 患者或腹膜透析患者，静脉运用 IV 铁需求树立通路，因而患者或许会开端挑选口服铁剂医治。当运用 IV 铁时，应该恰当调查低血压或超敏反响的开展。此外，应该留意保存创立血管通路的静脉，为日后透析预备。
在编撰本文时，静脉铁剂安全性没有得到充沛点评。KDIGO 的主张有助于保证有用的医治，一起防止潜在的危险（见表 3）。 一个安全问题是 IV 铁或许使铁更简单被细菌和其他微生物所运用。因而，咱们主张在急性感染期间不运用 IV 铁，特别是当存在菌血症时。
（3）ESA 医治
运用 ESAs 医治是缓慢肾脏病贫血医治的标志。表 4 列出了常见 ESA 的半衰期和攻略引荐的开端剂量。表 5 列出了 KDIGO 攻略中关于 ESAs 初始和保持医治的主张。
表 4 红细胞类似物的半衰期和引荐的开端剂量
表 5 KDIGO 攻略引荐的 ESAs 初始医治和保持医治主张
在开端用 ESA 医治后，应每周监测 Hb 浓度直至到达 Hb 安稳性和方针。一个合理的方针是在医治的第一个月内 Hb 浓度添加 1 g/dL（ESA 医治期间的方针 Hb 浓度是有争议的）。假如 Hb 添加过多（2 周内>1 g/dL），ESA 剂量应削减 25% 至 50%。跟着 Hb 浓度添加，应监测血压反响，由于某些患者在医治期间血压会升高。咱们主张在初度 ESA 医治期间每月查看铁的状况。
与部分纠正严峻贫血相反，ESA 医治至彻底血红蛋白浓度正常化是否会导致日子质量进一步添加的还不清晰。但心血管和血栓栓塞的安全危险现已变得显着。ESA 对正常 Hb 靶标医治危险添加的原因尚不清楚。FDA 主张运用到达医治效益所需的最低 ESA 剂量。
图 3 ESA 医治进程中靶血红蛋白（Hb）浓度是优点和危险平衡的重要决定要素。在较低的方针下，有显着的优点，几乎没有危险依据; 在更高的血红蛋白方针下，危险添加而没有随同的优点。
综上所述，一切关于 CKD 患者 ESA 医治的材料都标明，基线 Hb 浓度<10 g/dL 和中等医治方针的患者获益显着。当 Hb 浓度超越 11 g/dL 并挨近 13 g/dL 时，医治的潜在优点削减而且危险添加。咱们的主张是将 Hb 浓度定在 10～11.5 g/dL，旨在为患者供给医治优点，一起削减潜在危险。
同一切的医治相同，这也需求依据临床判别。Hb 靶标的个体化可根据患者特征来考虑。例如，假如患者无症状且日子活泼，ESA 处理的 Hb 浓度为 10 g/dL，则没有理由进一步进步血红蛋白浓度。相反，关于年纪较小的活动患者，血红蛋白浓度为 10.5 g/dL 时仍继续疲惫，可测验医治至较高的 Hb 浓度。
学习完缓慢肾病贫血相关常识的更新，咱们来做几道测验题进行检测吧！
事例 1：一名 54 岁男性，患有糖尿病，高血压和冠状动脉疾病。正在承受 CKD 医治。他的 eGFR 在曩昔的 2 年中从 40 降至 14 mL /min/1.73m2。 患者主诉疲惫感添加。 红细胞指数正常，铁代谢相关测验成果和血清叶酸和维生素 B12 浓度正常。
问题 1：患者贫血的最或许原因是什么？
A. 糖尿病 B.相对促红细胞生成素缺少症 C.缺铁 D.多发性骨髓瘤
问题 2：哪个要素是感应细胞缺氧最重要的要素？
A.促红细胞生成素；B.铁调素； C.缺氧诱导因子（HIF）- 脯氨酰羟化酶； D.成纤维细胞生长因子 23；E.Ferroportin
病例 2：一名 76 岁的糖尿病患者和 4 期 CKD 患者，呈现进行性贫血。血液测验成果值得留意的是以下数值：血钾 5.5mE/L；血清肌酐 3.2 mg/dL；和血清钙 12.6 mg/dL。血红蛋白浓度为 7.5 g/dL，红细胞指数正常。血清铁蛋白浓度为 358ng/mL，TSAT 为 20.2%。
问题：除了促红细胞生成素缺少之外，在这种情况下扫除贫血的其他原因仍是很重要的？
A. 缺铁；B. 甲状旁腺功用亢进症；C. 恶性肿瘤；D. 甲状腺功用减退症；E. 心内膜炎
病例 3：一个 28 岁的体系性红斑狼疮患者在长时刻各种免疫抑制医治后开端血液透析医治。当她开端透析医治时，开端运用 epoetin alfa 医治，血红蛋白浓度为 7.1 g/dL。Hb 浓度在 2 个月内添加至 9.8 g/dL，但虽然随后其 epoetin 剂量添加，但未能进一步添加。她主诉继续疲惫。症状和血清学查看成果提示她的狼疮无活动。 红细胞指数正常，血清铁蛋白浓度为 26ng/mL，TSAT 为 13.7%。
问题：贫血医治的下一步会是什么？
A. 添加狼疮医治药物；B.添加透析时刻；C.进一步进步依泊汀的剂量；D.改为腹膜透析 E.用 IV 铁医治
答案：B C C E
