来自布鲁塞尔自在大学的 Sotiriou 博士近来在 CAH&O 对乳腺癌免疫疗法的研讨展开进行了全面解析，总结了现在免疫与乳腺癌范畴已有的发现，探讨了其对临床和研讨的实际意义，并描绘了乳腺癌免疫医治的新战略。
概述
近 20 年来咱们对肿瘤的分子、基因和生物来源的知道有了极大地扩展，2000 年 Hanahan 和 Weinberg 提出 6 种肿瘤符号用以展现人体正常细胞变为恶性细胞的进程。2011 年又添加了 4 种与肿瘤细胞生物学多样性及侵袭宿主才能相关的标志。其间之一就是关于肿瘤细胞免疫逃逸的才能。
免疫系统辨认、杀伤并及时铲除体内反常增生细胞、防止肿瘤发生的功用称为免疫监视。近年来研讨者发现免疫系统在铲除部分肿瘤细胞的一起，也对另一部分肿瘤细胞的生物学特性进行重塑，这一功用被称为免疫修改。
肿瘤细胞与机体免疫系统存在 3 种状况：铲除、对立和逃逸。大部分明晰确诊的患者处于免疫逃逸阶段。免疫逃逸的机制或许源于肿瘤细胞的抗原表达缺失或许免疫耐受环境的树立。
虽然乳腺癌并不是传统意义上的免疫原性恶性肿瘤，可是多项研讨均提醒了瘤内免疫反响与肿瘤展开的密切联系，许多研讨者现已明晰地知道到免疫系统在乳腺癌的展开中具有调控效果。
乳腺癌的医治在曩昔 10 年取得了重要展开，尤其是针对人表皮成长因子受体 2（HER2）阳性患者的靶向医治的展开。可是仅有一小部分患者可以获益，而且或许呈现耐受。临床需求更多的医治办法，免疫医治在黑色素瘤等其它恶性肿瘤医治中显现了十分好的效果，因而研制更有用的针对乳腺癌的免疫制剂仍是十分必要的。
肿瘤滋润淋巴细胞
肿瘤滋润淋巴细胞（TILs）与原发性乳腺癌预后的联系已被重视多年。现在研讨热门在于高水平的 TILs 能否预示新辅佐化疗后的病理彻底应对（pCR）。
德国一项归入 1058 例患者的研讨证明瘤内 TILs 的含量是 pCR 的独立猜测因子，淋巴细胞优势性乳腺癌（LPBC）的 pCR 率超越非淋巴细胞优势性乳腺癌 3 倍，而无淋巴细胞滋润的乳腺癌患者仅有 2% 有 pCR。
尔后几项大规划行列研讨合计超越 3000 样本的剖析证明了 TILs 的独立猜测价值。这些研讨许多都区分了瘤内淋巴细胞和基质内淋巴细胞，虽然两者密切相关，但猜测强度略有差异。基质内淋巴细胞数量较瘤内淋巴细胞多故而更易获取。
TILs 与预后不良的临床-病理特征有关，包含雌激素受体（ER）阴性、肿瘤分期高、Ki-67 水平高、肿瘤体积大及有淋巴结搬运。高水平的 TILs 可以预示杰出的预后，改进长时刻无病生计期，无病生计期（DFS）和总生计期（OS）。
LPBC 在不同的研讨中从 4% 到 28% 份额纷歧，但都显现了杰出的预后。界说 LPBC 的淋巴细胞滋润阈值在不同的研讨中从 50% 到 60% 不等。这或许是形成不同研讨中 LPBC 份额不同的一方面原因，另一方面或许与不同研讨归入患者的规范不同有关。
比方新辅佐医治临床实验中的 LPBC 份额往往高于辅佐医治临床实验，或许是因为新辅佐医治临床实验会归入较大的肿瘤。
此外或许是因为归入乳腺癌亚型的份额不同，ER 阴性患者往往有较高的 TILs，有些实验归入一切类型的乳腺癌而有些实验仅归入 HER2 阳性等特定类型的患者。
还有一些要素也可以影响 TILs 的水平，比方医治后处于免疫按捺状况的患者 TILs 水平较低，妊娠也有报导会影响 TILs 的数量。
TILs 预后判别的准确性与乳腺癌亚型有关。研讨显现高水平的 TILs 预示三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌的预后较好，但在其它类型乳腺癌中未显现这种相关性。
TILs 也被证明与靶向医治和化疗敏感性相关，但这种联系仅存在于 HER2 阳性患者。但 TILs 与赫赛汀获益的联系仍有争议。
FinHER 实验显现 TILs 与 232 例预后杰出的 HER2 阳性乳腺癌患者的关于首要源于这些患者承受的赫赛汀医治，GeparQuattro 实验也在 156 例 HER2 阳性乳腺癌患者中证明了 TILs 与赫赛汀获益的相关性。
但北部中心肿瘤医治协作组（NCCTG）的 N9831 实验并未发现 TILs 与赫赛汀获益的联系，因而两者的联系仍有待更大规划的前瞻性研讨。
TILs 的预后价值促进咱们测验各种办法完成评价 TILs 的规范化。近来已有团队宣布了相关的论文，主张评价基质内 TILs 而不是瘤内 TILs，而且 TILs 应该作为连续变量包含除多形核白细胞的一切单核细胞。这些定见将有助于 TILs 在研讨和临床实践中的规范化使用。
基因表达谱：免疫符号
不同的基因表达形式预示着不同的临床预后。临床常对乳腺癌进行分子分型，但各亚型的预后差异悬殊。
肿瘤的要害生物学进程包含 7 个方面：增殖、免疫应对、肿瘤侵袭、躲避细胞凋亡、继续的血管再生、自足的成长信号和 ER 及 HER2 的信号。
研讨者发现这些要害进程相关的基因模块对预后的影响在不同的乳腺癌亚型中有差异。增殖和病理分期相关的基因模块与 ER 阳性乳腺癌患者的生计最相关，免疫应对和肿瘤侵袭相关的基因模块与 HER2 阳性乳腺癌患者的预后最相关，免疫应对相关的基因模块与 TNBC 的生计相关。
多项研讨证明免疫基因表达符号在乳腺癌患者中具有杰出的预后判别价值，此外免疫基因富集与赫赛汀获益也有相关性。
将免疫基因表达符号归入乳腺癌分型规范，有利于优化现在已有的分子分型，使得各亚型分类更精准，更助于预后和医治敏感性的判别。
免疫微环境：促癌与抑癌的对立
免疫系统在肿瘤微环境可以发挥抗癌效果。虽然免疫系统开始是经过免疫监视防备肿瘤发生，但也有一些免疫细胞经过调理促炎通路进而按捺取得性免疫并诱发免疫耐受状况。不同免疫细胞终究发生的影响是由细胞散布和全体的免疫环境决议的。
乳腺癌中免疫滋润以 T 淋巴细胞为主（约 75%），其次是 B 淋巴细胞（<20%）、单核细胞（<10%）和天然杀伤细胞（<5%）。CD3+T 淋巴细胞分为 CD8+、CD4+T 辅佐细胞（Th）和 CD4+调理性 T 细胞（Treg）。CD4+淋巴细胞由一切的 Th 细胞组成，其间部分具有激活效应，部分具有按捺效应。
不同 T 细胞亚型的平衡决议了抗肿瘤活性是否有用。乳腺癌不同亚型乃至同一亚型不同患者的 T 细胞亚型散布都有差异。Th1 细胞毒性应对较强的患者预后较好。CD8+淋巴细胞是肿瘤特异的细胞取得性免疫的要害成分，其肿瘤滋润预示着较好的预后和 pCR，尤其是在 ER 阴性的乳腺癌患者中。
Treg 则经过提高免疫耐受状况发挥对立效果。循环 Tregs 在乳腺癌中升高，CD4+和 CD25+Tregs 在乳腺癌安排中升高，尤其是高等级和 ER 阴性乳腺癌。
B 淋巴细胞和取得性体液免疫的效果研讨较少。现在的数据显现 B 淋巴细胞升高预示更好的预后，可是其间的肿瘤诱发的调理性 B 细胞经过影响 T 细胞转变为 Tregs 进而促进乳腺癌的搬运。
巨噬细胞可以促进肿瘤侵袭、搬迁和血管再生，与肿瘤的展开和搬运有直接联系。巨噬细胞富集的乳腺癌换往往处于较高的分期、具有较高的增殖性而且预后较差。髓系衍生的按捺细胞相同被视为具有多种免疫按捺功用而且预示预后不良。
虽然肿瘤免疫微环境具有多样性，但没有依据显现这些不同的免疫细胞比 TILs 水平具有更高的预后判别价值。
乳腺癌医治与免疫系统
免疫微环境跟着肿瘤展开和医治干涉而处于动态改变中。虽然化疗的首要效果机理是经过搅扰 DNA 仿制、形成 DNA 损害进而诱导细胞凋亡，但研讨显现化疗的部分抗癌效应是经过调理免疫系统发挥效果的，比方 TIL 份额的添加、CD11c+树突状细胞的富集、CD8+活性的增强等。
单克隆抗体赫赛汀杀伤 HER2 阳性的肿瘤细胞也不是直接效果，而是经过免疫机制搅扰 HER2 信号，此外在赫赛汀医治进程中外周血及肿瘤安排的免疫细胞都发生了改进，外周血的循环 Tregs 下降，肿瘤安排的 CD8+、CD4+和天然杀伤细胞的活性增强，免疫应对较好的患者往往具有更好的预后。
FinHER 实验显现免疫系统的按捺性调理因子细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）和程序性逝世因子 1（PD-1）的升高与赫赛汀在 HER2 阳性乳腺癌患者中的获益相关。这提示赫赛汀或许具有免疫调理的效果。现在关于能否将赫赛汀作为免疫调理剂辅佐医治 HER2 阴性乳腺癌的临床实验正在进行。
免疫系统与医治干涉是相互效果的，因而医治药物可以作为免疫系统调理剂发挥效果。提醒化疗、靶向医治与免疫系统相互联系的生物机制还有待更多的研讨。
医治战略：反转免疫耐受
免疫系统影响着乳腺癌的病况展开及肿瘤对医治的应对，因而是有远景的医治靶标。使用抗原特异性单克隆抗体进行的被迫免疫医治现已成为 HER2 阳性乳腺癌医治的一部分。主动免疫疗法则是经过疫苗影响机体的免疫应对，是抗癌医治的另一种途径。
乳腺癌研讨范畴最常见的疫苗是抗原肽疫苗和蛋白疫苗，都是来自胞内或胞外 HER2 区域。抗原肽疫苗和蛋白疫苗使用肿瘤抗原的抗原表位影响机体发生免疫应对。疫苗还有其它类型，包含 DNA 疫苗，经过抗原递呈细胞将 DNA 呈上给免疫原性蛋白；肿瘤全细胞疫苗，来源于自体移植细胞或许恶性细胞系培育；树突状细胞体外交融，呈上肿瘤抗原。
乳腺癌疫苗的实验现已展开了近 20 年，大部分评价疫苗医治的实验在 I 期临床实验阶段显现了杰出的安全性和诱导免疫应对的有用性，但很少有疫苗能在进一步实验中显现临床效果。
现在宣布的仅有 1 项疫苗的 3 期随机临床实验，是针对肿瘤相关抗原 sTn 规划，研讨显现承受疫苗的患者体内抗肿瘤抗原的免疫反响活泼，但在展开时刻、总生计期方面并未表现出明显的改进。
但在两项 2 期临床实验归纳剖析中，抗癌疫苗作为辅佐医治明显下降了复发率。抗癌疫苗作为辅佐手法防备癌症复发或许更有用。
抗癌疫苗的展开面对许多阻止：疫苗组成进程杂乱，大规划出产很困难；因为患者 HLA 类型或许肿瘤表达特异抗原约束，抗原肽疫苗仅适用于小部分特定集体；以及怎么取得肿瘤抗原的长时刻免疫才能也是现在面对的巨大应战。
大多数临床实验中，仅有少部分患者在承受疫苗医治后的 6 到 12 月还能坚持对肿瘤抗原特异性的免疫应对。
还有一种免疫医治战略师经过阻断 T 淋巴细胞抗原按捺免疫系统然后反转免疫耐受状况。现在研讨较多的是 CTLA-4 和 PD-1。
CTLA-4 是一种蛋白受体，表达于激活的 T 细胞外表，可以下调 T 细胞活性。PD-1 是表达于激活的 T 细胞、前 B 细胞、天然杀伤细胞、树突状细胞和单核细胞外表的抗原，其配体包含程序逝世配体 1 和 2（PD-L1 和 PD-L2），在保持 T 细胞耐受中发挥重要效果。
PD-1 和 PD-L1 在乳腺癌中有反常表达，且表达与 TILs 相关，提示免疫反响中存在负反馈的激活。现在抗 CTLA-4 和 PD-1 抗体的临床实验都在进行中，显现出杰出的远景。
免疫医治的应战
乳腺癌的免疫医治存在许多应战：首要免疫修改的基本原理是 T 细胞辨认、铲除肿瘤抗原的一起，挑选出不表达强排斥性抗原的克隆。有依据显现免疫医治可以诱导免疫修改和抗原表达的缺失。因而防止耐受需求一起影响多种抗原，或许将免疫医治与化疗和靶向医治结合起来。
其次部分免疫按捺环境不利于免疫医治发挥效果。抗 PD-1 或抗 CTLA-4 单克隆抗体可以阻断免疫按捺信号反转免疫耐受状况，但现在研讨均处于起步阶段。
再次不同类型的患者或许免疫医治获益不同。免疫应对判别预后价值最强的 TNBC 和 HER2 阳性乳腺癌患者或许效果最明显。现在尚无有用的生物标志物用于猜测免疫检查点阻断按捺剂的效果。
结语
免疫应对是机体反抗肿瘤展开的首要防地，乳腺癌肿瘤展开与免疫系统的密切联系受到了越来越多地重视。肿瘤微环境中存在多种免疫细胞用以监控和按捺恶性展开。化疗和靶向医治已被证明可以调理免疫微环境。了解机体的免疫应对状况可以有用判别患者的预后并辅导不同类型患者挑选适宜的医治战略。
现在肿瘤滋润淋巴细胞现已成为前期乳腺癌预后判别的生物标志物，免疫基因特征表达也被证明可猜测三阴性和 HER2 阳性的乳腺癌的预后。这些发现都添加了研讨者研制针对乳腺癌的免疫医治药物的热心，多项关于抗肿瘤疫苗和免疫按捺剂的临床实验正在进行。
乳腺癌免疫医治的规范化仍面对许多应战，疫苗能否诱导长时刻抗肿瘤效果和取得继续的临床获益还未可知，新的单克隆抗体医治研讨刚刚起步，免疫医治与乳腺癌的联系尚有待时刻给咱们答案。
