类风湿关节炎（RA）是一种缓慢炎症性、损坏性的关节疾病，可导致显着残疾，下降日子质量[1]。现在攻略引荐传统组成类改进病况抗风湿药（csDMARDs）作为 RA 一线医治，甲氨蝶呤（MTX）最为常用。该计划虽能够缓解症状，但在适当一部分患者，其按捺疾病发展和关节损坏效果有限[2]。近年来呈现的肿瘤坏死因子（TNF）按捺剂能够缓解疾病发展，防备关节损坏，但花费较高[2]。临床上依然迫切需要新式 RA 医治药物。
2012 年，全新效果机制的口服小分子靶向药物托法替布（尚杰®）取得美国食品药品监督管理局（FDA）同意上市[2]。托法替布经过按捺细胞内JAK信号通路，直接或直接按捺多种细胞因子（包含 IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21，TNF-α，IL-17 等）的发生及促炎效果的发挥，有用医治RA [3,4]。2017 年 3 月，国家食品药品监督管理局（CFDA）正式同意托法替布在我国上市[5]。
现在，托法替布杰出的效果和安全性已经在约 6,200 例患者（19406患者年）中得到验证，其间包含 6 项 Ⅲ 期研讨和 2 项长时间扩展研讨[6,7]。其间，ORAL Standard、ORAL Strategy、ORAL Scan、ORAL Sync、ORAL Step 研讨归入传统 DMARDs或 TNF 按捺剂医治反响欠安的 RA 患者，发现托法替布联合 MTX 或传统 DMARDs 较安慰剂联合 MTX 或传统 DMARDs 可明显进步疾病缓解率，一起与 TNF 按捺剂阿达木单抗联合 MTX 有用性类似。此外，托法替布医治的安全性杰出[8-12]。
ORAL Scan研讨： MTX 反响欠安的 RA 患者，托法替布按捺关节损坏发展
Oral Scan 是一项双盲、平行、安慰剂对照的研讨，为期 24 个月，归入对 MTX 医治反响欠安的 797 例患者，随机分为托法替布 5 mg BID组、托法替布 10 mg BID组、安慰剂医治后换用托法替布 5 mg BID组、安慰剂医治后换用托法替布 10 mg BID组。安慰剂组在 3 个月时，医治未达标的患者可提早换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后一切患者均换用相应剂量的托法替布。
研讨发现 6 个月时，托法替布 5 mg 组和 10 mg组的 ACR20/50/70 应对率均明显高于安慰剂组（ACR20：51.5%、61.8% vs. 25.3%；ACR50 32.4%、43.7% vs. 8.4%；ACR70 14.6%、22.3% vs. 1.3%，P值均<0.0001）。
别的，托法替布 5 mg 组比较安慰剂组 6 个月时无印象学发展（校对 Sharp/van der Heijde 评分改变 ≤ 0.5）患者份额明显高于安慰剂组（88.8% vs 77.7%，P<0.01），如图所示，提示托法替布能够按捺关节损坏的发展[8]。
图1、托法替布无印象学发展患者份额更高[8]
ORAL Standard研讨：MTX 反响欠安的 RA 患者，托法替布的有用性与阿达木单抗类似，优于安慰剂
该研讨为期 12 个月，归入 717 例承受安稳剂量 MTX 医治的 717 例 RA 患者，随机分为 4 组：托法替布 5 mg BID组，托法替布 10 mg BID组，阿达木单抗 40 mg 每两周一次组和安慰剂组。安慰剂组在 3 个月时，医治未达标的患者可提早换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后一切患者均换用相应剂量的托法替布。
成果显现，托法替布 5 mg 组、托法替布 10 mg 组、阿达木单抗组 6 个月 ACR20 应对率均明显高于安慰剂组（51.5%、52.6%、47.2% vs 28.3%，一切比较P <0.001），3 个月时 HAQ-DI (健康评价问卷-功能障碍指数)评分下降起伏明显大于安慰剂组，6 个月时 DAS28-4(ESR) ＜ 2.6 (根据血沉的 28 个关节疾病活动度评分)的患者份额亦高于安慰剂组。
ORAL Standard研讨提示，托法替布的有用性与 TNF 按捺剂阿达木单抗类似，且明显优于安慰剂[9]。
ORAL Strategy研讨：MTX反响欠安的RA患者，托法替布+MTX非劣效于阿达木单抗+MTX
该研讨是一项为期一年的双盲、头仇人比较托法替布与 TNF 按捺剂间非劣效性、随机对照实验，在 25 个国家展开。归入MTX反响欠安的活动性RA患者 1,146 例，随机分为托法替布 5 mg BID、托法替布 5 mg BID+MTX组、阿达木单抗 40 mg每两周一次+MTX组。而且该研讨挑选更为严厉的 6 个月时 ACR50 应对率作为首要研讨结尾。
成果显现，托法替布 5 mg组、托法替布 5 mg+MTX 组和阿达木单抗+MTX组的 6 个月 ACR50 应对率分别为 38%、46%和44%。而且托法替布5 mg+MTX的 6 个月 ACR50 应对率不劣于阿达木单抗+MTX。ACR20和ACR70应对率也得出了类似的成果。别的托法替布 5 mg 组、托法替布 5 mg+MTX组和阿达木单抗+MTX组因不良事情停药的患者份额分别为6%、7%和9%。
该研讨提示，关于 MTX 反响欠安的RA患者，托法替布+MTX 的有用性不劣于阿达木单抗+MTX[10]。
ORAL Sync研讨：在传统 DMARDs 反响欠安的患者，托法替布医治能够进步疾病操控率
该研讨为期 12 个月，归入传统 DMARDs 医治反响欠安的 792 例 RA 患者。随机分红 4 组：托法替布 5mg BID或 10mg BID医治，或由安慰剂转换为托法替布 5mg BID或 10mg BID医治。安慰剂组在 3 个月时，医治未达标的患者可提早换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后一切患者均换用相应剂量的托法替布。
在研讨过程中，62.5%~73.4% 的患者持续承受一种布景 DMARDs 医治，25.3%~37.5% 的患者持续承受≥ 2 种 DMARDs 医治，其间 MTX 最常用（占 79.0%）。
成果显现，托法替布 5 mg 和 10 mg 快速起效，医治 2 周时 ACR20 应对率和 ACR50 应对率即开端明显高于安慰剂组。托法替布 10 mg组医治 2 周时 ACR70 应对率明显高于安慰剂组。
别的，首要结尾剖析显现，托法替布 5 mg组和 10 mg组相关于安慰剂组的 6 个月 ACR 20应对率的均匀医治差异分别为21.2%（95% CI，12.2%~30.3%；P<0.001）和25.8%（95% CI，16.8%~34.8%；P<0.001)。托法替布 5 mg组和 10 mg组的 3 个月 HAQ-DI 评分状况和 6 个月 DAS28-4[ESR]<2.6 的缓解率也优于安慰剂组。托法替布 5 mg组、托法替布 10 mg组或安慰剂组的严峻不良事情发生率分别为 6.9、7.3 及 10.9/100 患者露出年。
该研讨定论为：在传统 DMARDs（首要是 MTX ）反响欠安的 RA 患者中，托法替布医治能够快速操控并缓解疾病发展[11]。
ORAL Step研讨：在 TNF 按捺剂反响欠安的患者，托法替布与 MTX 联用起效敏捷，较安慰剂+MTX 明显改进缓解，且安全性杰出
该研讨是一项为期 6 个月的双盲、平行对照研讨，归入 399 例 TNF 按捺剂反响欠安的中重度 RA 患者，随机到托法替布 5 mg组、托法替布 10 mg组、安慰剂 3 个月之后换用托法替布 5 mg组、安慰剂 3 个月之后换用托法替布 10 mg组，各组均联用 MTX。
成果显现，托法替布起效敏捷，医治 2 周时两个托法替布医治组的 ACR20 应对率即明显高于安慰剂组。别的，托法替布 5 mg组和 10 mg组 3 个月时 ACR20 应对率均明显高于安慰剂组（41.7%、48.1% vs 24.4%，P<0.0024和P < 0.0001），如图 2所示。
图2、托法替布5 mg组及10 mg组 ACR 20应对率明显优于安慰剂组
托法替布 5 mg组和 10 mg组 3 个月时 DAS 28< 2.6 的份额均明显高于安慰剂组（6.7%、8.8% vs 1.7%，P=0.0496 和 P =0.0105）。
托法替布组在 0~3 个月内最常见的不良反响是腹泻（4.9%）、鼻咽炎（4.1%）、头痛（4.1%）和尿路感染（3.0%）。
该研讨显现，在 TNF 按捺剂反响欠安的患者中，托法替布与 MTX 联用起效敏捷，较安慰剂+ MTX 明显改进缓解，且安全性杰出[12]。
小结
RA 药物医治阅历了近一百年的探究，传统 DMARDs 效果机制杂乱，仍不明晰，且无靶向性。生物制剂为大分子靶向药物，首要在胞外拮抗单个炎症因子的效应。托法替布则是全新效果机制的口服小分子靶向药物，效果于细胞内信号传导通路，影响多个细胞因子的发生和促炎效果的发挥。根据 ORAL Standard、ORAL Scan、ORAL Sync、ORAL Step、ORAL Strategy等研讨成果，在 2016 年的更新版欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）攻略中，托法替布的临床位置已进步至二线医治，也就是关于一种或许两种传统 DMARDs 效果欠安的患者能够加用托法替布进行医治。
注：托法替布在我国获批适应症为：适用于 MTX 效果缺乏或对其无法耐受的中度至重度活动性 RA 成年患者，可与 MTX 或其他非生物 DMARDs 联合运用，用法为 5 mg，每天两次口服[13]。
【参考文献】
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[5]国家食品药品监督管理局（CFDA）托法替布数据查询
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[8]van der Heijde ,et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013 Mar;65(3):559-70
[9]Van Vollenhoven RF,et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):508-19.
[10]Fleischmann R,et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet. 2017 Jun 15. pii: S0140-6736(17)31618-5.
[11]Kremer J,et al.Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Aug 20;159(4):253-61
[12]Burmester GR ,et al.Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):451-60.
[13]枸橼酸托法替布片说明书. 20170310
