近期，《我国肿瘤临床》杂志宣布「培门冬酶医治急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤我国专家一致」一文，现收拾如下，供各位医生朋友参阅。
淋巴造血安排恶性肿瘤中急性淋巴细胞白血病（ALL）、淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）和 NK/T 细胞淋巴瘤是常见类型。ALL 和 LBL 是同一疾病在不同阶段的体现。ALL 在青少年和儿童中发病率较高，占 15 岁以下儿童白血病的 76% 及一切儿童恶性肿瘤的 35%。
近年来恶性淋巴瘤的发病率也逐年上升，全国肿瘤挂号中心报导 2012 年恶性淋巴瘤发病率为 5 .1/10 万人，是恶性肿瘤发病率的第 8 位，其间的 NK/T 细胞淋巴瘤以及前体 T 淋巴细胞淋巴瘤发病人数也显着添加。
左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）作为儿童和成人 ALL 医治计划中的重要药物之一，研讨者对其探究由来已久：1953 年 Kidd 发现豚鼠血清可按捺小鼠淋巴瘤的添加。1958～1962 年间 Broome 证明了豚鼠血清中按捺肿瘤添加的活性物质是 L-Asp。随后 Mashburn 等发现可从大肠杆菌中提取 L-Asp，这也是如今最常用的 L-Asp 制剂。
L-Asp 是一种降解血清中门冬酰胺（ASN）的细菌酶，因 ALL 细胞不能生成 ASN，只能依赖于血浆中的 ASN 进行蛋白质组成，此刻 L-Asp 便可经过耗竭血浆 ASN 按捺蛋白质组成，终究导致白血病细胞的凋亡。儿童和成人 ALL 诱导计划中添加 L-Asp 能够进步完全缓解率（CR）和治愈率。
所以，L-Asp 已成为 ALL 的最首要医治药物之一。随后一系列临床研讨证明了 L-Asp 对 ALL 和淋巴瘤的重要医治效果，而成为医治该类疾病的柱石。
但是，L-Asp 是来历于大肠杆菌的一种异源性蛋白，可影响机体发作抗体，发作过敏反响，严峻时危及生命，并下降 L-Asp 效果和患者无病长时刻生计。其抗药性发作的机制或许是患者染色体改动导致门冬酰胺组成活性进步，L-Asp 活性下降。此外，L-Asp 的半衰期短，在临床上需求屡次重复用药，住院时刻长，给患者及医生带来不便利。上述问题严峻约束了 L-Asp 的运用。
为进步 L-Asp 的有用性和安全性，人们把大肠杆菌来历的 L-Asp 与聚乙二醇及磷脂双分子层衔接成为了脂质体门冬酰胺酶（pegaspargase，PEG-Asp）。该药是一种新式门冬酰胺酶制剂，与 L-Asp 比较，PEC-Asp 不光坚持了门冬酰胺酶的生物活性，并且药物在抵达肿瘤安排前坚持脂质体形状，防止被蛋白质酶分化，使 PEC-Asp 的半衰期较 L-Asp 显着延伸到（7+2）天，成为长效门冬酰胺酶制剂。
一次用药可代替 L-Asp 的屡次用药，缩短了住院时刻，给患者及医生带来便利。PEC-Asp 的别的一个特色是免疫原性下降，过敏反响显着削减，特别是速发性过敏反响更少。其他不良反响与 L-ASP 类似。
EG-Asp（Enzon 公司，商品名：Oncaspar）别离于 1994 年和 1996 年在美国和欧洲取得同意上市，现在该药在美国及其他国家已成为医治 ALL 的一线药物，在欧洲作为二线药物。
自 2010 年起，NCCN 攻略也引荐以 L-Asp 为根底的联合化疗为医治 NK/T 细胞淋巴瘤的一线计划，2013 年开端引荐以 PEG-Asp 代替 L-Asp。2002 年我国江苏恒瑞医药公司自主拷贝的 PEG-Asp 打针液进行的多中心Ⅱ期临床实验中，完全缓解率与 L-Asp 相同，但不良反响比 L-Asp 小。
2009 年该药经国家食物和药品监督管理局（CFDA）同意上市。上市以来，其在儿童和成人 ALL 以及恶性淋巴瘤中已广泛运用，并积累了必定的临床经验。为更好地把握和运用 PEG-Asp，咱们安排了多位国内血液内科、儿科、肿瘤内科医生及药理学专家，对 2013 年《培门冬酶医治急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤专家一致》进行更新，形本钱一致，供临床医生参阅。
1. 药理学、药代动力学及毒理学研讨
1.1药理学
EG-Asp 与 L-Asp 医治 ALL 和恶性淋巴瘤效果机制类似。人体内正常安排细胞能本身组成门冬酰胺（ASN）以确保其成长需求，但某些癌细胞，特别是 ALL 细胞因为基因突变导致无法组成 ASN，然后激烈依赖于宿主血浆中的 ASN 供应；而 L-Asp 能够将门冬酰胺分化成门冬氨酸和氨，耗尽血浆中的 ASN，然后按捺肿瘤细胞的蛋白质组成、细胞分裂以及细胞成长，终究导致细胞程序性逝世，其他正常细胞则不受影响。
EG-Asp 为慵懒的、水溶性人 T 组成的化学聚合体 polyethlene glycol（PEG）和门冬酰胺酶蛋白共价衔接的产品，不光坚持了 L-Asp 的生物活性，并且药物在抵达肿瘤安排前坚持脂质体形状，然后削减蛋白质酶解及肾脏排泄。PEG-Asp 中的聚二乙醇答应 L-Asp 与酶的活性位点自在结合，且约束了 L-Asp（从大肠杆菌别离的 L-Asp）。
被网状内皮体系吸收，然后能够有用减低人体免疫体系的辨认。因而，Asp 的聚乙二醇化大幅下降了抗体发作的或许性，一起下降或防止过敏等不良反响。此外，研讨标明 PEG-Asp 在人体抗蛋白酶水解的才能比 L-Asp 进步 10 倍以上，然后使 PEG-Asp 的用药剂量和频率大幅减低。临床运用已证明，PEG-Asp 坚持了 L-Asp 的抗肿瘤效果，而过敏反响显着下降。
1.2 药代动力学
Armstrong 等研讨标明，大部分 PEG-Asp 的药代动力学与 L-Asp 类似，体现为单相半衰期和单相消除期。在用 L-Asp 医治急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的成年患者研讨中，静脉打针 L-Asp 后测定初期血浆水平，其血浆半衰期不受剂量水平的影响，且与年纪、性别、体表面积、肝肾功用、疾病的确诊或程度无关。
L-Asp 打针后在血管空间内很多残留，并已在胸水和腹水中检测到该药物，但在脑脊液中未检测到。关于 PEG-Asp，其最重要的特征是半衰期延伸，约为 7 天左右，较 L-Asp 的半衰期延伸 6～7 倍，然后可增强药物效果，下降用药频率，削减患者医治的经济本钱及不良反响。
EG-Asp 中的 PEG 或 Asp 部分抗体的构成，也可改动药物的药代动力学。对 L-Asp 有过敏反响者，其 PEG-Asp 半衰期比对 Asp 不过敏者短。更短的 PEG-Asp 半衰期则或许是 Asp 抗体发作所造成的。有 PEG 抗体者，其体内药物的铲除率比正常人快。值得留意的是，跟着 PEG 在各种常见产品如化妆品和食物等的运用，或许会使一般人群中的 PEG 抗体添加。
2. 临床运用
医源性大肠杆菌和欧文氏杆菌的 L-Asp 在临床上运用于 ALL 医治已将近 40 年的前史。白 PEG-Asp 制剂在美国上市至 2009 年国产 PEG-Asp 上市，其运用于淋巴体系恶性肿瘤医治已取得必定的临床研讨成果。研讨证明，PEG-Asp 不仅可下降抗体发作率及免疫原性，一起也下降过敏反响发作率。
且因其半衰期长，有用血药活性时刻较长，可削减用药频率。其给药途径也更灵敏、便利，经静脉滴注和肌肉打针均可。因而，大部分国家已将 PEG-Asp 代替 L-Asp 作为一线医治计划。2006 年 7 月 24 日美国食物和药物管理局（FDA）同意 PEG-Asp（培加帕酶，恩宗制药公司 ）作为 ALL 一线医治组成药物之一。
2.1 EG-Asp 在 ALL 中的临床运用
a. 儿童 ALL
Dinndorf 等在 2007 年进行的一项随机、敞开、多中心临床实验中，对 FDA 将 PEG-Asp 作为一线医治组成药物的决议计划供给了进一步的数据支撑。研讨归入 118 例未经医治的标危 ALL 儿童（年纪 1～9 岁），在诱导缓解期和推延强化期医治时选用联合 L-Asp 或 PEG-Asp 的多药物化疗，其间 PEG-Asp 为单次剂量 2 500 IU/IT12 肌肉打针。
实验成果显现，无论是 PEG-Asp 或 L-Asp 化疗，其医治的患者 3 年无事情生计率均挨近 80%。诱导期 PEG-Asp 联合化疗或 L-Asp 联合化疗下的脑脊液中 ASN 的耗费水平亦类似。研讨再次证明，PEG-Asp 可作为医治儿童 ALL 的一线药物。
此外，Pieters 等在一项随机对照实验中对天然 L-Asp 和 PEG-Asp 给药后血液中的抗体状况进行了比较。归入 377 例儿童给予不同剂量的 L-Asp：诱导缓解期及再诱导期肌肉打针 10 000 IU/m2，诱导缓解期及推延强化期肌肉打针 6 000 IU/m2，诱导缓解期及推延强化期皮下打针 6 000 IU/m2；PEG-Asp：诱导缓解期及强化期肌肉打针 2 500 IU/m2，诱导缓解期及推延强化期肌肉打针 2 500 IU/m2。
成果显现，患儿抗体阳性发作率 L-Asp 别离为 35.5%，26% ～ 42% 和 20%，PEG-Asp 别离为 11% 和 2%～11%。研讨证明 PEG-Asp 可下降抗体发作率及免疫原性。
我国培门冬酶 Ⅱ 期临床实验协作组于 2008 年将 135 例患者（可点评效果 131 例）随机分为实验组（65 例）与对照组（66 例）。诱导医治用 VDLD 计划，实验组选用国产 PEG-Asp 打针液，对照组选用 L-Asp。
成果显现，在效果和不良事情发作率方面两组间差异无统计学含义。过敏反响发作率方面，实验组为 4.4%（3/68 例），对照组为 5.9%（4/67 例）。研讨证明，选用含 PEG-Asp 的 VDPAP 计划与含 L-Asp 的 VDLP 计划医治儿童 ALL，其效果、不良反响类似，但 PEGJ-Asp 具有用果时刻长和运用便利的长处，特别关于运用其他门冬酰胺酶制剂过敏或复发难治病例已显现出优势。
ilverman 等对 PEG-Asp 的血药浓度进行了检测，将 197 例 1 ～ 18 岁初度确诊为 ALL 的患者归入 PEG-Asp 计划医治。受试者分为标危组和高危组。一切患者均运用 3 天甲泼尼龙 ( methylprednisolone，MPS）作为诱导缓解的开端，随后多种药物联合医治 28 天。
其间药物包含每周运用 1 次长春新碱（ VCR），每天运用泼尼松（PDN）或 MPS，2 剂多柔比星（DOX），低剂量甲氨蝶呤（MTX）。且在医治的第 7 天，一切受试者均承受 PEC-Asp 单剂 2 500 IU/m2 静脉滴注 1 h。
成果标明，在 PEG-Asp 单剂量 2 500 IU/m2 静脉滴注医治下，受试者的门冬酰胺酶有用血药浓度活性时刻可坚持 2 周乃至更久。临床实验依据提示，PEG-Asp 有用的安全剂量为 2 000～2 500 IU/m2，可 2 周给药 1 次，然后削减用药频率，节约患者医治的本钱。
还有研讨探究 PEG-Asp 的给药途径。对 16 例受试者（均匀年纪 7 岁）事前不给予肌肉打针，仅静脉滴注 PEG-Asp 均匀 2 个剂量，对照组 27 例患者仅肌肉打针 PEG-Asp 均匀 3 个剂量。实验发现，仅运用 PEG-Asp 肌肉打针和仅运用静脉滴注的受试者其过敏反响发作率类似，且 PEG-Asp 的静脉滴注剂量与肌肉打针剂量附近（但在发作急性胰腺炎和血栓时，不主张继续静脉滴注 PEG-Asp）。
因而，临床上选用 PEG-Asp 医治的患者，给予静脉滴注或肌肉打针均可。
近年来国内也有其他研讨机构及学者对 PEG-Asp 进行探究并得出类似定论。我国医学科学院血液病医院儿童血液病医治中心于 2013 年选取 268 例初治 ALL 患儿作为研讨目标，其间 159 例患儿承受 L-Asp 计划诱导医治，109 例承受含 PEG-Asp（国产艾阳）的化疗。
随后给予 VCR、柔红霉素（DNR）及地塞米松（DXM）进行诱导化疗。成果显现两者的骨髓状况差异无统计学含义。由此也证明了 PEG-Asp 医治初治 ALL 患儿的效果与 L-Asp 适当。此外，国内另一家医院在
2009 年 7 月至 2014 年 7 月收治了 60 例 ALL 儿童患者进人临床研讨，诱导医治选用 VDLD（VCR+DNR+PEG-Asp/L-Asp+PDN），随机分为 2 组。调查组给予 PEG-Asp 2 500 IU/m2，对照组给予 L-Asp 6 000 IU/m2。VCR、DNR、PDN 剂量同调查组。研讨发现调查组与对照组在完全缓解率、3 年无发展生计率及总生计率方面差异无统计学含义。证明 PEG-Asp 代替 L-Asp 作为医治计划是可行的。
. 成人 ALL
相关于儿童的药效学、药动学和安全性研讨，左旋门冬酰胺酶在成人的研讨方面则十分有限。Faderl 等运用 hyper-CVAD 为根底改进计划，加大了 VCR、DXM 和 L-Asp（开端的 62 例患者运用 L-Asp，其他患者运用 PEG-Asp 2 500 IU/m2，i.v.，dl）的剂量，作为抢救性计划医治 90 例复发或难治性的成人 ALL。
实验发现 4 例患者（47%）取得完全缓解（CR），到达 CR 的中位时刻是 29（18～80）天，中位 CR 继续时刻、PFS 和 OS 别离为 5、6.2 和 6 个月。CR 患者中位 OS 为 10.2（1.4～69.5）个月，因而证明 PEG-Asp 医治成人 ALL 与 L-Asp 具有平等效果。
此外，Douer 等对 25 例受试目标进行 PEG-Asp 的临床 USCⅡ 实验，受试目标年纪为 17 ～ 55 岁，PEG-Asp 剂量为 2 000 IU/m2，静脉滴注后 16% 的受试目标呈现肝毒性（3、4 度），完全缓解率为 96%，4 年总生计率为 31%，无复发作存率为 40%。初诊的成人 ALL 患者选用 PEG-Asp 医治可发作耐久的门冬氨酸耗竭，且安全性、耐受性杰出。
Wetzler 等针对 85 例 ALL 成人患者（年纪 17～70 岁）进行了 CALGB 9511 临床实验。PEG-Asp 诱导期间 2 000 IU/m2，d5、d22，前期强化 2 000 IU/m2，54% 患者发作高胆红素血症（3 度），完全缓解率为 84%，25% 患者到达 7.8 年总生计期。无复发作存率为 22%，且未呈现过敏反响，无骨髓移植者。
2.2 EG-Asp 在恶性淋巴瘤中的临床运用
恶性淋巴瘤是近年来发病率添加最快的肿瘤之一，跟着 WHO 淋巴造血安排肿瘤分类的细化以及人们知道的进步，NK/T 细胞淋巴瘤以及前体 T 淋巴母细胞淋巴瘤的患者显着添加。这两种类型的 T 细胞淋巴瘤发病有显着的区域散布特色，在欧美国家发病率较低，而在我国及亚洲国家发病率较高。NK/T 细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 6.5% ～ 9%，而前体 T 淋巴母细胞淋巴瘤约占成人 NHL 的 2%～8%，占儿童 NHL 的 40% 左右，大多数为侵袭性，在初诊时半数以上患者为 Ⅳ 期，如无有用医治，患者常在短期内逝世。
a. 儿童恶性淋巴瘤
Winter 等在以抗代谢药物为根底医治儿童急性 T 淋巴细胞白血病研讨中发现，在初诊为急性 T 淋巴细胞白血病（29 例）和非霍奇金淋巴瘤（16 例）的儿童中，选用 MTX、巯嘌呤（MP）代替替尼泊苷（VM-26）、阿糖胞苷 ( Ara-C），PEG-Asp 代替天然 L-Asp 的计划是可行的。
还有研讨人员别离于 CCLG-2008 及 NHL-BFM90 计划中运用 PEG-Asp 医治 ALL 与 LBL 患儿 211 例，成果提示以 PEG-Asp 代替 L-Asp 作为一线医治安全有用。
. 成人恶性淋巴瘤
Muss 等每 2 周 1 次肌肉打针 2 000 IU/m2 的 PEG-Asp 医治 21 例难治性非霍奇金淋巴瘤患者的研讨显现，在此剂量下医治有用。
Wen 等对 2009 年 1 月至 2013 年 8 月期间归入的 20 例结外 NK/T 细胞淋巴瘤患者进行研讨，一切患者均在第 1 天肌肉打针 PEG-Asp 2 500 IU/m2，每 21 天为 1 个周期。
一起承受联合化疗：CHOP（5 例），EP-OCH（7 例），GEMOX（7 例），CHOP 联合博来霉素 ( BLM，1 例）。成果显现，在 2 至 5 个周期之后（中位 4 个周期），CR 为 25%，ORR 为 60%，无过敏反响发作，无医治相关逝世报导。
国内一项研讨在 2009 年 6 月至 2012 年 3 月选用改进 SMLIE 计划医治 7 例 Ⅲ～Ⅳ 期的结外 NK/T 细胞淋巴瘤，CR 5 例，PR 1 例，PD 1 例，近期总有用率为 85.7%，CR 率为 71.4%。该成果提示改进的 SMILE 计划医治初治或难治性 NK/T 细胞淋巴瘤效果较好，毒性可耐受，值得临床进一步讨论。
平凌燕等回忆性剖析 2008 年 1 月至 2012 年 3 月承受 PEG-Asp 联合化疗的 32 例淋巴瘤患者的临床材料，其间 NK/T 细胞淋巴瘤患者 22 例，淋巴母细胞淋巴瘤患者 10 例。NK/T 细胞淋巴瘤患者运用 CHOP-L[ 环磷酰胺（CP）、VCR、DOX、醋酸泼尼松、PEG-Asp ] 计划或 L-OP（PEG-Asp、VCR、DXM）计划；淋巴母细胞淋巴瘤患者运用 BFM-90 计划，包含 VDLP（VCR、DNR、PEG-Asp、PDN）、CAT（CP、Ara-C、6-MP）、大剂量 MTX，其间 VDLP 部分的 PEG-Asp 剂量均为 2 500 IU/m2，分 3 个部位肌肉打针，给药前 30 min 静脉输注 DXM5 10 mg，一起给予盐酸异丙嗪 12.5 mg，每 2～3 周重复 1 次，防备超敏反响。实验发现，总有用率为 71.9%（23/32），完全缓解率为 40.6%( 13/32），部分缓解率为 31.3%（10/32）。该临床成果提示 PEG-Asp 的过敏发作率较 L-Asp 显着下降，尽管存在较多其他不良反响，但均在可耐受和可控范围内。因而，该药安全性较好，给药简略，临床运用便利。关于复发难治 NK/T 细胞淋巴瘤及淋巴母细胞淋巴瘤患者均归于可选择药物。
3. 不良反响及处理
EG-Asp 与 L-Asp 所引起的不良反响类似，首要包含过敏反响、肝功用危害、出血凝血或纤溶妨碍、血栓构成、急性胰腺炎、电解质紊乱及糖代谢紊乱等。
3.1 EG-Asp 抗体发作
L-Asp 医治的一个严峻问题在于发作抗门冬酰胺酶抗体（Ab），该抗体能够中和酶活性，并常导致对 L-Asp 耐药，是否影响预后还有待进一步临床研讨。PEG-Asp 中聚乙二醇的聚合，下降了抗体发作的或许性（表 1）。
3.2 过敏反响
EG-Asp 过敏反响发作率为天然 L- Asp 的 30%。承受 PEG-Asp 医治患者呈现过敏反响者很少，较 L-Asp 安全，但仍有很少量患者发作急性过敏反响，特别有 L-Asp 过敏史者发作率较高，给药时须备常见的抢救药物及设备。鉴于 PEG-Asp 较少发作过敏反响，运用前不需做药物过敏源皮试，但在运用前应酌情给予地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等，以防备过敏反响的发作。
过敏反响一般体现为荨麻疹、急性喉头水肿、支气管痉挛、血清病和过敏性休克。用药前后应亲近监测呼吸、血压、心率及收支量。一般给药后紧密调查 3 小时，防止过敏反响的发作。
抢救措施与处理青霉素过敏相同，应选用肾上腺素、糖皮质激素（琥珀酸氢化可的松等）、抗组胺药物及吸氧等进行医治。此外，在防止过敏反响方面联合医治被以为比单一疗法愈加有用，因其医治进程可按捺天冬酰胺酶的免疫反响。
3.3 肝功用危害
EG-Asp 安全耐受性较好，肝功用反常一般为 I 和Ⅱ级不良反响。最常见的是肝脏转氨酶升高，胆红素升高。Ⅲ 和 Ⅳ 级不良反响仅 0.1%～1%。一般在运用 PEG-Asp 时应紧密留意肝功用及胆红素。发作肝功用反常者，可给予一般的保肝对症医治。关于运用 PEG-Asp 前肝功反常患者应进行降酶、保肝医治，待肝功用康复正常时再运用。
3.4 止血、凝血或纤溶妨碍
运用 PEG-Asp 的患者可发作凝血酶原时刻延伸、部分凝血活酶生成时刻延伸、低纤维蛋白原血症等凝血纤溶反常。有报导 L-Asp 凝血纤溶反常的发作率约为 50% ～ 96%，而 PEG-Asp 约为 25%～60%。一般凝血纤溶反常但丧命的出血较少见，但必定要与血栓相辨别。当纤维蛋白原下降引起出血症状时可给予新鲜血浆及纤维蛋白制剂医治，定时监测凝血目标及纤维蛋白原定量。
3.5 血栓的构成
EG-Asp 在医治 ALL 或恶性淋巴瘤时易发作血栓，首要为脑血栓及深部静脉血栓，偶可发作很少见的肺栓塞。临床体现多在 L-Asp 化疗期间或停药后 1 周内呈现，可有不同程度 m 血倾向或血栓构成等，其间颅内出血及血栓发作率为 1% - 2%。蛋白 s 水平可作为脑血栓构成监测目标之一。
一般对血栓高危患者，特别是一起联合化疗的成年患者，能够给予小剂量低分子肝素 2 000～4 000 IU/d 防备医治，但尚无循证医学依据证明在给予抗凝防备后血栓构成发作率下降。一般发作脑血栓及深部静脉血栓时应给予抗血栓医治。
临床上停用 L-Asp 时，需及时给予维生素 K、凝血物质医治。医治出血症状可给予新鲜血浆及纤维蛋白原制剂，并定时监测凝血目标及纤维蛋白原定量。据欧美学者报导，关于高危血栓构成的成人患者，运用 PEG-Asp 的一起可用阿司匹林防备血栓构成。
3.6 急性胰腺炎
EG-Asp 运用中也可发作胰腺炎。门冬酰胺酶医治后发作的急性胰腺称为 AAP，特别见于成年患者，是 PEG-Asp 首要不良反响之一。AAP 可发作于 PEG-Asp 化疗的各个阶段，发作率 0.4% ～ 2%，联合化疗可达 10% 左右。
防备性低脂肪饮食，紧密调查患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶浓度、胰腺超声及 CT 印象学查看，是防备和发现胰腺炎的重要措施。国外学者对成人运用 PEG-Asp 常给予多肽类，如奥曲肽防备医治。因为血、尿淀粉酶目标无特异性，应进行血浆胰岛素、胰肽酶监测，一般可作为前期确诊目标。
运用 PEG-Asp 进程中，患者一旦呈现腹痛、血压下降、血淀粉酶 >125 U/L，五颜六色 B 超及 CT 提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症处理。确诊 AAP 后禁食、补液、坚持水电解质酸碱平衡，给予奥美拉唑按捺胃酸，奥曲肽、乌司他丁按捺胰酶排泄，小剂量甲强龙（MPS）减轻炎症反响，并给予中药芒硝腹部外敷消肿止痛、前期运用碳青霉烯类广谱抗生素，纠正低蛋白血症，坚持首要脏器功用。
3.7 电解质紊乱
在运用 PEG-Asp 时要留意电解质平衡。PEG-Asp 直接引起离子紊乱较稀有，因而这与联合化疗及感染相关。留意低钠血症、低钾血症及低蛋白血症，应前期发现及时对症医治。
3.8 糖代谢紊乱
按捺胰岛素功用或许导致 2% - 3% 运用 PEG-Asp 的患者呈现高血糖症。且在诱导医治阶段糖皮质激素的运用，将会加剧并延伸高血糖症。因而，医治前应问询是否有糖尿病史，并奉告患者高血糖的症状，在医治中应监测患者血糖状况。若在医治中呈现血糖增高，可选用胰岛素进行医治，此类患者一般对胰岛素较为灵敏，可从小剂量开端，此外，少量患者还可呈现低血糖。
3.9 儿童不良反响
L-Asp 医治进程中过多耗费血液中门冬酰胺的一起，机体内某些代谢旺盛的器官，如肝、胰等正常细胞代谢也受到影响，可发作多种不良反响，乃至包含坏死性胰腺炎、药物性糖尿病、凝血功用妨碍、肝功用危害等。此外，L-Asp 作为异种蛋白制剂，因为其高免疫原性，可引起机体较高的过敏反响发作率。
曾有报导显现，儿童初度承受 L-Asp 医治的急性过敏反响发作率可达 24%，乃至呈现过敏性休克等危重状况。尽管 L-Asp 可显着改进儿童 ALL 效果，但因其严峻的过敏反响及很多的毒副效果，在必定程度上约束了其临床运用和效果。PEG-Asp 经过对 Asp 的聚乙二醇化，在很大程度上克服了 L-Asp 过敏反响致运用受限的缺点。
李颖等对 PEG-Asp 在儿童 ALL 临床运用中的安全性进行了评价。2009 年 10 月至 2011 年 8 月先后共有 32 例患儿因为对大肠杆菌 L-Asp 过敏而运用 PEG-Asp 代替化疗共 46 次，一切患儿均运用 CCLG-ALL 2008 计划标准诊治。
研讨成果显现，46 例次 PEG-Asp 医治中，仅 1 例（2%）发作典型的过敏反响，以显着的风团样皮疹伴瘙痒为首要体现，有一过性喉头异物感，经吸氧、冷静等处理后很快缓解。其他不良反响发作率均未超越报导中的 L-Asp 不良反响发作率，且程度轻。研讨标明，PEG-Asp 运用于儿童 ALL 医治中，具有较高的安全性和较轻的不良反响，患儿依从性好，引荐作为对 L-Asp 过敏患儿的代替医治。
4 儿童/成人 ALL 及恶性淋巴瘤医治计划
4.1 儿童 ALL 医治计划
a. CCLG-ALL 2008 多中心协作医治计划我国现在大多数选用我国儿童白血病协作组 CCLG-ALL 2008 多中心协作计划医治儿童 ALL。有研讨 2008 年 4 月至 2011 年 3 月收治 198 例 ALL 患儿选用 CCLG-ALL 2008 医治研讨，受试目标的中位年纪为 4 岁。
标危组医治计划：
1）诱导缓解医治：VDLD2（表 2）。
2）前期强化医治：CAM（表 3）。
3）稳固医治：HD-MTX+6-MP。
4）推延强化医治：VDLD3→CAM。
5）坚持医治：6-MP+MTX/VD+IT。总阶段均 2 年。p 高危组用药根本相同，仅柔红霉素加用 2 次，d22，29 表 3 CAM 计划
中危组医治计划：1）诱导缓解医治：VDLD4。2）前期强化医治：CAM 2 次。3）稳固医治：HD-MTX+6-MP。4）推延强化医治 I：VDLD3 至 CAM。5）中心坚持医治：6-MP/MTX。6）推延强化医治Ⅱ：VDLD3→CAM。7）坚持医治：6-MP+MTX/VD+TIT。总阶段女人 2 年，男性 2.5 年。
高危组医治计划：1）诱导缓解医治：VDLD4。2）前期强化医治：CAM 2 次。3）稳固医治：（HR-I，HR-2，HR-3）2 次循环。4）推延强化医治：VDLD4→CAM。5）坚持医治：6- MP+MTX/CA/VD+TIT。总阶段女人 2 年，男性 2.5 年。
效果：研讨发现 197 例均匀生计时刻（19.2±0.6）个月。病死率 5.1 %，标危组 2 例，中危组 1 例，高危组 7 例。化疗相关病死率占 0.5%。复发率 10.2%，其间 185 例在 33 天内完全缓解。
CR 率为 94.4%，均匀缓解时刻（23.4±9.7）天。可见 CCLC-ALL 2008 计划医治儿童 ALL 的完全缓解率较高，前期复发率低，化疗相关病死率低。若在医治前期进行评价再调整化疗强度可进步完全缓解率，下降复发率，进步长时刻生计率，削减化疗相关病死率和不良反响。
4.1.2 PEG-Asp 联合化疗医治儿童 ALL 的其他医治计划
地西他滨 ( decitabine)、PEG-Asp 和伏立诺他（vorinostat）联合化疗医治复发型 ALL。伏立诺他 230 mg/m2口服、地西他滨 15 mg/m2静脉打针，PDN40 mg/m2、VCR l.5 mg/m2、DOX 60 mg/m2、PEG-Asp2 500 IU/m2、鞘内阿糖胞苷 70 mg。
EG-Asp 和氯法拉滨联合用药：泼尼松龙 60 mg/m2 口服，dl- 28；每周 4 个剂量的长春新碱 1.5 mg/m2 和 4 个剂量的柔红霉素 36 mg/m2，均静脉打针。中枢神经体系无白血病细胞的患儿前 7 天承受单剂量鞘内甲氨蝶呤（MTX）；已发作白血病细胞侵袭中枢神经体系的患儿则承受额定 2 个剂量的鞘内 MTX；稳固计划包含环磷酰胺 900 mg/m2, MTX l g/m2, PEG-Asp 2 500 IU/m2, 氯法拉滨 40 mg/m2。
4.2 成人 ALL 医治计划
MOAP 计划是难治性或复发性成人急性淋巴细胞白血病的医治计划，有杰出的耐受性和有用性。
MOAP 计划：在 dl，d14，MTX 100 mg/m2 静脉打针至少 15 min; 之后 PEG-Asp 2 500 IU/m2 静脉滴注（最大剂量 3 750 IU）继续 4-6 h。cll、7、14，VCR l.4 mg/m2（最大剂量 2 mg）继续滴注至少 15 min。在 d1～5，d14～19，泼尼松龙 200 mg 口服/d。
别的，成人 ALL 还有以下经典医治计划（表 4）。
4.3 恶性淋巴瘤医治计划
4.3.1 PEG -Asp+Gemox+Thalidomide 计划用于初治 Ⅲ/Ⅳ 期及难治复发 NK/T 细胞淋巴瘤见表 5。
剂量调整：
1）第 1 次呈现 4 级骨髓毒性继续大于 7 天或 3 级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEG-ASP 在外）剂量削减 25%。
2）第 2 次呈现 4 级骨髓毒性继续大于 7 天或 3 级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEG-ASP 在外）剂量削减 50%。最多答应 2 次剂量调整。
3）第 1 次呈现 ≥ 2 级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下降、APTT 延伸、纤维蛋白原下降，且下次化疗前未能康复至 1 级以内，PEG-ASP 剂量削减 25%。
4）第 2 次呈现 ≥ 2 级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下降、APTT 延伸、纤维蛋白原下降，且下次化疗前未能康复至 1 级以内，PEG-ASP 剂量削减 50%。最多答应 2 次剂量调整。
5）当呈现 ≥ 3 级的非血液学毒性（如厌恶、吐逆、乏力、体重下降等），且下次化疗前未能康复至 1 级以内，化疗推延，直至毒性下降至 1 级以内，最多答应推延 14 天。如 14 天内毒性康复至 1 级以内，下程化疗一切药物剂量削减 25%。
4.3.2 改进 SMILE 计划用于 NK/T 细胞淋巴瘤见表 6。
4.3.3 AspaMetDex 计划用于 NK/T 细胞淋巴瘤 见表 7，表 8。
4.3.4 改进 BFM-90 计划医治 T 淋巴母细胞淋巴瘤见表 9。
EG-Asp 不做皮试，但用药前给予抗过敏医治（地塞米松、异丙嗪、开瑞坦）以上计划 2 周重复，共 6 个周期。
5. 药物经济学
聚乙二醇的聚合使 PEG-Asp 不良反响大幅下降，并显着增强药物的效果。此外，因为其半衰期延伸，较长时刻内只需一次性打针，削减了用药频率，患者依从性较好。
谢淑佩等在一项单中心、随机、对照实验中共归入 100 例 2 - 14 岁的 ALL 患儿，成果显现 PEG-Asp 组（1.9 次）的用药次数显着少于 L-Asp 组 （7.5 次）。王岳等在另一项单中心、随机、对照实验中共归入 100 例确诊为 ALL 且完全缓解半年以上的患儿，成果显现 PEG- Asp 组的均匀住院时刻 [（11.5±7.1）d] 显着短于 L-Asp 组 [（18.5±4.9）d]。
研讨证明，PEG-Asp 可削减住院时刻，节约住院开支，然后下降患者医治的经济本钱。因而，在确保效果和安全性的前提下，PEG-Asp 较 L-Asp 的药物经济学更优。
编写人员
马军（哈尔滨血液病肿瘤研讨所）； 沈志祥（上海瑞金医院）； 朱军（北京大学肿瘤医院）； 吴敏媛（北京儿童医院）； 赵维莅（上海瑞金医院）； 黄慧强（中山大学隶属肿瘤医院）；郭哗（复旦大学隶属肿瘤医院）。
注：该文由我国临床肿瘤学会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中华医学会儿科血液学分会、我国抗淋巴瘤联盟拟定，并发布在《我国肿瘤临床》杂志的 2015 年 42卷 第 24 期。
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