系统性免疫球蛋白轻链（LC）淀粉样变性（AL）是危胁生命的疾病，特征是克隆性浆细胞（PC）发作过多过错折叠 LCs，过错折叠 LCs 具有毒性，在心脏、肾脏、肝脏、消化道和外周神经系统构成淀粉样堆积导致器官功用衰竭。美国 Weiss 教授在 BLOOD 杂志上发文，论说了非针对 PC 医治 AL 的办法以及 AL 研讨中面对的应战。
AL 中的克隆性 PCs 和 LCs
AL 中克隆性 PC 有三大特征：λ反常与κ反常发作频度比 4:1、约束性 LC 可变区胚系基因突变和具有发作 LC 克隆倾向性的遗传学反常。25% AL 有 1q+克隆，35% 有单体 13，60% 有 t(11;14)，t(11;14) 易位导致重链位点缺失，或许是高频呈现发作 LC 克隆的原因。确诊时克隆性 PC 负荷影响 AL 器官累及倾向和临床成果，AL PCs 中的细胞遗传学和 FISH 反常影响血液和器官的医治反响。
特定的λ LC 胚系基因突变与器官累及倾向有关，IGVL6-57 克隆易累及肾脏，IGVL1-44 易累及心脏，上述过错折叠 LC 的反常表位或许是抗淀粉样蛋白抗体的靶点，二者结合后构成纤维样堆积。临床症状的发作与 LC 的毒性及堆积物的量有关，因而 LC 的浓度和过错折叠 LC 的生化特征（机制仍不清）与临床症状直接相关。
尽管是同一类型的淀粉样变性，可是器官内堆积程度却改变很大，不过淀粉样堆积里的分子伴侣蛋白的蛋白质谱却很共同，包含血清淀粉样 P 蛋白（SAP，阻挠堆积再吸收）、波形蛋白、玻连蛋白和脂蛋白 E。淀粉样堆积的重吸收与巨噬细胞有关，假如发作淀粉样堆积的蛋白不再生成，巨噬细胞能显着重吸收淀粉样堆积，所以有些 AL 患者当病变克隆去除后病况显着改进。
心脏淀粉样变性优先发作
尽管曩昔 20 年里心脏劳累的 AL 患者生计已显着改进，但心脏劳累仍是首要逝世原因，淀粉样堆积的心脏毒性包含活化应激相关信号途径，导致 NPPB 基因表达上调，发作过多 NT-proBNP，选用 NT-proBNP 和肌钙蛋白对劳累心脏进行分期，决议 AL 的医治，心脏劳累 Ⅲ/Ⅳ 期的患者中位生计 14 和 5.8 个月，即使选用蛋白酶体抑制剂医治，2 年时也只要 63% 的患者存活，化疗虽可快速下降 LC 浓度而削减其毒性效果，但仍会发作猝死。
血液学缓解并不意味着器官劳累改进
AL 的医治反响规范首要是评价游离 LC 和心脏标志物 NT-proBNP，单凭血液学反响评价器官反响并不充沛，尤其是对心源性逝世和生计的评价不能满意临床需求，最重要的是现在仍不彻底清楚 AL 器官危害康复的机制。
有研讨显现游离 LC 比值正常时，器官康复与否受如下要素影响：劳累轻链与未劳累轻链差＞180 mg/L；单体 13；确诊时 ≥ 2 个器官劳累；基线心脏分期Ⅱ/Ⅲ。其它或许与器官康复有关的要素包含堆积中的分子伴侣蛋白、蛋白水解与吞噬效果的遗传学差异。总归为什么有些患者已取得血液学缓解，但器官功用却没有康复值得进一步研讨。
现在研讨已清晰的内容如下：建立 NT-proBNP 是独立猜测生计的重要目标；自体干细胞移植（SCT）对部分患者有医治效果，相关逝世率 5%~13%；不适合 SCT 的患者口服马法兰+地塞米松有必定医治效果，环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松也是很有远景的医治计划；各个医治计划间进行穿插比较很困难，与疾病异质性、患者数目少以及剖析办法不同有关。
抗淀粉样变医治
现代 AL 的医治观念是既要削减构成淀粉样变的蛋白发作，又要加快已堆积蛋白的重吸收，因而除了抗 PC 医治，现在抗淀粉样变医治发展敏捷，下面将介绍一些加快堆积蛋白重吸收的药物。
1. 表没食子儿茶素没食子酸酯
表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中最首要的多酚成分，11 例 AL 患者摄入 EGCG 后心脏功用改进、距离厚度和左室分量削减，射血分数添加，但应留意 EGCG 或许会下降蛋白酶体抑制剂的有效性。
2. 多西环素
运甲状腺素蛋白淀粉样变小鼠，给予多西环素能够损坏淀粉样堆积结构；AL 的转基因小鼠模型，多西环素能削减胃淀粉样堆积；一项小型研讨中含硼替佐米化疗联合多西环素医治 AL， NT-proBNP 反响率高于未加用多西环素者，1 年时生计率添加；对 SCT 医治的 AL 患者回忆性剖析显现，因青霉素过敏而承受多西环素预防性医治的患者总生计延伸。
上述研讨显现多西环素或许削减淀粉样堆积，操控 LC 毒性，具有临床获益。
3. 靶向淀粉样变性的单克隆抗体
现在有临床研讨正在查验 3 种单克隆抗体医治淀粉样变性的效果，这 3 种抗体是 11-1F4、抗 SAP 和 NEOD001，一切抗体都能添加吞噬细胞介导的淀粉样物质损坏、铲除淀粉样堆积。
（1）11-1F4
抗淀粉样变 11-1F4 抗体是选用变性人类κ LC 免疫小鼠所得，能与变性 LC 结合。人类 AL 小鼠模型给予 11-1F4 医治，抗体介导的吞噬反响能铲除淀粉样变，且无显着毒性；一项Ⅰ期研讨中，I124 符号的 11-1F4 医治 AL 患者，PET-CT 显现肾脏和心脏不摄入 11-1F4，肝脏和其它器官都有 11-1F4 摄入，6 例难治复发 AL 患者中有 3 例呈现了医治反响。
（2）抗 SAP
SAP 是一种在淀粉样堆积物和血液中存在的蛋白，抗 SAP 能与其结合。一项Ⅰ期研讨中患者承受了 1 周期抗 SAP 医治，8 例患者中有 4 例肝脏淀粉样变缩小。
（3）NEOD001
NEOD001 抗体能与人类κ和λ淀粉样变中的表位结合，一项 1/2 期研讨中已获血液学缓解但器官功用未康复的 AL 患者承受每月一次的 NEOD001 医治，57% 和 60% 的患者心脏和肾脏有医治反响。
医治器官危害药物面对的应战
现有研讨显现抗淀粉样变药物或许会影响 AL 的终究医治成果，可是评价这些医治药物却面对许多应战，最大的应战就是挑选什么目标作为研讨结尾，尽管 NT-proBNP 有其优势，但评价时刻却成了最大的约束，由于 NT-proBNP 评价需在实验后一段时刻内才干进行。并且非心脏器官的劳累异质性也影响研讨结尾的设置，如肾脏劳累导致的多尿或许会影响 NT-proBNP。
运用抗淀粉样变药物还具有必定危险，如导致 NT-proBNP 反弹，因而过错评价医治反响；抗淀粉样变药物与抗 PC 药物联合使用时或许因轻链敏捷削减、淀粉样变快速重吸收而添加失代偿性心衰、心律不齐和猝死的发作危险，并且抗 PC 医治或许会削弱抗淀粉样变药物的效果，因而抗淀粉样变药物与抗 PC 药物怎么联合使用尚不可知，并且也不清楚当血液学复发时是否淀粉样变会从头发作且变得更严峻。
选用印象学评价淀粉样变负荷关于评价药物效果十分必要，但何种印象最佳仍不清楚，最有或许是选用多种印象学成果彼此弥补进行评价。
