作者丨丁洋1 窦晓光1（1 中国医科大学隶属盛京医院 ）
来历丨临床肝胆病杂志（ID：lcgdbzz1985）
我国缓慢 HBV 感染途径首要为母婴传达或在幼年期感染，因为机体对 HBV 的免疫耐受状况，表现为 ALT 水平正常、HBeAg 阳性、HBV DNA 高载量，肝安排没有或仅有细微的病理改动，无需行抗病毒医治。反映肝脏炎症最直接、灵敏和经济的目标是 ALT， ALT 水平升高提示肝安排呈现炎症反响。
因而，我国和世界的缓慢乙型肝炎（CHB）防治攻略均引荐：CHB 抗病毒医治机遇除 HBV DNA 阳性外，ALT 应升高超越 2 倍正常值上限（ULN）。但是 ALT 水平正常并不必定阐明肝安排无炎症反响，且 ALT 成果也不能直接反映肝纤维化程度。
ALT 水平正常的缓慢 HBV 感染者可藏匿发展为 CHB，乃至发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）。因而，在临床上关于一部分 ALT 水平正常的 CHB 患者或许仍需抗病毒医治。本文将从 ALT 与 CHB 肝安排炎症的联络和 ALT 水平正常的 CHB 抗病毒医治机遇进行论述。
1、ALT 与 CHB 肝安排炎症的联络
因为 HBV 能够介导肝脏炎症反响，因而 CHB 患者需求进行抗病毒医治。肝细胞损害和炎症反响可导致肝纤维化，炎性因子诱导肝星状细胞活化，继而排泄很多的细胞外基质，导致肝纤维化。ALT 首要存在于肝细胞的细胞浆中，是肝脏代谢最首要的酶，是肝脏炎症活动的直接目标。
ALT 水平不同程度的升高提示肝安排呈现炎症反响。在疾病的康复期，跟着炎症的逐步消失，ALT 水平也会逐步康复正常。
既往依据机体对 HBV 的不同免疫状况，将缓慢 HBV 感染天然史进行临床分期：免疫耐受期、免疫铲除期、非活动或低仿制期（免疫操控期）和再活动期。
依据 HBeAg 的状况，2017 年欧洲肝病学会 CHB 临床实践攻略将缓慢 HBV 感染天然史的临床分期更改为：HBeAg 阳性缓慢 HBV 感染、HBeAg 阳性 CHB、HBeAg 阴性缓慢 HBV 感染以及 HBeAg 阴性 CHB。
HBeAg 阳性/阴性 CHB 对应的是缓慢 HBV 感染的免疫铲除期和再活动期，表现为 ALT 水平升高、肝安排病理可见显着的炎症和纤维化。关于免疫耐受期和非活动或低仿制期（免疫操控期）的缓慢 HBV 感染者，绝大多数 ALT 水平正常患者的肝安排仅有细微炎症和纤维化，因为疾病发展慢，发作肝硬化和 HCC 的风险低，医治的应对率低且作用不耐久，一般不予抗病毒医治。
笔者对 346 例缓慢 HBV 感染者（包含 ALT ≥ 2×ULN 88 例和 ALT＜2×ULN 258 例）行肝安排病理学查看发现，48.8% 的患者存在显着的肝安排炎症（G ≥ 2 级），其间 ALT ≥ 2×ULN 组有 68.2% 的患者存在显着的肝安排炎症，而 ALT＜2×ULN 组有 42.2% 的患者存在显着的肝安排炎症。
因而，ALT 与肝脏炎症并不总是呈平行联络，ALT 水平正常并不必定代表肝安排没有炎症。ALT 水平正常的缓慢 HBV 感染者也或许现已进入了免疫铲除期，当肝细胞损害后，释放入血的 ALT 会很快失掉活性， ALT 不会继续在较高水平。因而，动态监测血清 ALT 水平是必要的，一次 ALT 水平正常不能果断地判别肝安排没有炎症。
部分缓慢 HBV 感染者的肝脏炎症并不严峻，ALT 水平正常，但肝纤维化十分显着，临床可见 ALT 水平长时刻处在正常范围内却藏匿性发展为肝硬化，乃至 HCC 的病例。对 ALT 水平正常、HBeAg 阳性/阴性的 CHB 行肝安排病理学查看发现，30%～50% 的患者存在显着纤维化，但炎症较轻。
提示 ALT 尽管是肝脏炎症的灵敏目标，但不能反映悉数肝安排的病理改动，尤其是肝安排纤维化及其发展程度。也有研讨以为，肝安排病理呈现显着炎症，但 ALT 水平正常或＜2×ULN 是因为既往将 ALT 的 ULN 设置较高所造成的，主张调整 ALT 的 ULN 为：男性 ≤ 30 U/L，女人 ≤ 19 U/L。
总归，ALT 是反映肝脏炎症活动的直接目标，关于 ALT 水平升高的 CHB 患者应抗病毒医治。但 ALT 作为临床抗病毒医治目标也存在必定的局限性，ALT 水平正常的 CHB 患者也或许存在显着的炎症或纤维化，需求体系点评决议是否抗病毒医治。
2、ALT 水平正常的 CHB 抗病毒医治机遇
ALT 水平正常的缓慢 HBV 感染者的抗病毒医治机遇，首要考虑以下 2 个方面：
处于免疫耐受期缓慢 HBV 感染者，尽管 HBV DNA 水平高，但肝安排并无或仅有细微炎症，因而不需求抗病毒医治；
因为现有的抗病毒药物——不管是干扰素仍是核苷和核苷酸类药物的临床试验均显现，免疫耐受期（HBV DNA 高载量且 ALT＜2×ULN）患者的抗病毒医治作用较差。
因而，我国《缓慢乙型肝炎防治攻略（2015 年更新版）》不主张 ALT 水平正常的缓慢 HBV 感染者抗病毒医治，只有当肝活安排查看证明存在显着的炎症或纤维化时，才予抗病毒医治。
在临床上，因为患者的年纪、HBV 感染时刻、肝硬化和 HCC 宗族史、HBsAg 定量、HBeAg 状况等方面的不同，反映肝脏疾病的严峻程度不能只是依托 HBV DNA 及 ALT 水平，而有创性肝活安排查看不能遍及展开，导致临床医生决议 ALT 水平正常的 CHB 抗病毒医治机遇较为困难。
年纪和 HBV 感染时刻
年纪是肝脏疾病发展的独立风险要素。我国缓慢 HBV 感染多为母婴传达或幼年期感染，年纪决议了 HBV 的感染时刻。
ALT 水平正常的缓慢 HBV 感染者，年纪越大，肝安排呈现显着病理改动的概率越大，应高度重视缓慢 HBV 感染者的年纪。ALT 水平正常、HBeAg 阳性的缓慢 HBV 感染者中，年纪超越 30 岁的患者伴Ⅱ级以上的炎症或纤维化的或许性更大，愈加迫切需求肝穿刺病理安排学点评。
因而，我国《缓慢乙型肝炎防治攻略（2015 年更新版）》指出，ALT 水平继续正常，年纪＞30 岁，伴有肝硬化或肝癌宗族史，主张行肝穿刺活安排病理查看或无创性查看清晰肝纤维化状况后给予抗病毒医治。
2017 年欧洲肝病学会 CHB 临床实践攻略中指出，ALT 水平继续正常、HBV DNA 高载量的 HBeAg 阳性患者，若年纪＞30 岁，不管肝安排学严峻程度怎么，可考虑医治。
HBeAg 状况
HBeAg 是 HBV 表达的一种非颗粒性排泄型蛋白，不参加 HBV 的包装、感染和仿制，但具有免疫调节作用。HBeAg 阳性的缓慢 HBV 感染者，免疫耐受期多表现为 ALT 水平正常和 HBV DNA 高载量。
而 HBeAg 阴性者，即便 ALT 水平正常，也很少是免疫耐受状况，其肝脏存在显着的炎症和纤维化， HBeAg 铲除是免疫反响的成果。因而关于 ALT 水平正常的 CHB，若 HBV DNA 阳性但 HBeAg 阴转，则或许代表该患者已进入免疫铲除期，应考虑抗病毒医治。
HBsAg 定量
有研讨显现，大多数免疫耐受期缓慢 HBV 感染者的 HBsAg＞105 IU/ml，而进入免疫铲除期患者的 HBsAg 会处于相对较低的水平（103～104 IU/ml），因而临床医生可通过 HBsAg 定量判别患者是否已进入免疫铲除期，结合 HBV DNA 水平、HBeAg 状况和 HBsAg 定量考虑是否给予抗病毒医治。
HBV DNA 定量
HBV DNA 水平是反映 HBV 仿制的标志。Chen 等报导在 ALT 水平正常或稍升高的缓慢 HBV 感染者中，低水平 HBV DNA 较易发作肝安排的显着炎症和纤维化。因而，HBV DNA 呈动摇或相对较低水平的患者，或许现已进入免疫铲除期，应给予抗病毒医治。
瞬时弹性成像（TE）
TE 具有无创性、操作简洁、重复性好的特色，关于确诊轻度肝纤维化和发展性肝纤维化或前期肝硬化有重要的临床意义。
关于 ALT 水平正常的缓慢 HBV 感染者，肝硬度测定值（liver stiffness measurement，LSM）≥ 12.0 kPa 确诊为肝硬化，LSM ≥ 9.0 kPa 确诊为发展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0 kPa 者假如结合病毒和血清学目标依然无法断定是否应该医治，应考虑肝穿刺活安排查看。
但值得注意的是，肥壮、肋空隙巨细和操作者的经历等或许影响 TE 测定准确性，肝脏炎症程度、胆汁淤积以及脂肪变性等或许影响 LSM。关于 ALT 水平正常的 CHB， LSM 动态监测可尽早发现肝纤维化，并可适时行肝活安排查看。
肝硬化和 HCC 宗族史
肝硬化和 HCC 宗族史也是行抗病毒医治需求考虑的重要要素，特别关于男性患者。代偿期或失代偿期肝硬化患者只需检出 HBV DNA 即需医治，不管其 ALT 水平怎么。
有清晰的 HCC 宗族史、ALT 水平正常、HBeAg 阳性或阴性的缓慢 HBV 感染者，只需检出 HBV DNA 便应尽早行抗病毒医治，意图在于下降 HBV 相关 HCC 的发作。
3、小结
ALT 水平正常的 CHB 抗病毒医治一直是临床研讨的热门。在临床上，需求正确点评 ALT 水平正常与肝脏炎症的联络，对 ALT 水平正常 CHB 抗病毒医治机遇的挑选应考虑多方面要素。
年青且处于免疫耐受期的缓慢 HBV 感染者和肝安排细微炎症或纤维化患者，能够等候医治；年纪＞30 岁或 HBeAg 阴性 CHB 患者应定时监测，必要时行肝安排病理学查看清晰肝脏炎症和纤维化状况以决议是否承受抗病毒医治；肝硬化或 HCC 宗族史患者，若 HBV DNA 阳性即需抗病毒医治。
关于 ALT 水平正常 CHB 患者抗病毒医治药物的挑选与 ALT ≥ 2×ULN 的 CHB 患者共同，一线用药包含聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦酯。发现反映肝脏炎症新的标志物、研制抗病毒新药和判别 ALT 水平正常 CHB 抗病毒医治的效果等仍需求进一步研讨探究。
引用本文：丁洋， 窦晓光. ALT 正常的缓慢乙型肝炎抗病毒医治战略 ［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 926-929.
本文修改：邢翔宇
修改｜安佳蔷
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