40 余年前，Dobrin 等初次报导肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎（TINU）综合征。TINU 综合征是一种多体系劳累的本身免疫性疾病，或许发作在各种环境触发要素下，包含：药物和微生物致病要素。存在 HLA 抗原相关的发作 TINU 综合征的遗传倾向性的依据。所发作的炎症首要影响眼睛的葡萄膜和肾小管，但也或许影响其它器官。
TINU 综合征并不常见，自发现以来只是只要 200 余例病例报导，且多在眼科文献中。而且到现在为止关于 TINU 综合征最全面的总述仍是 15 年前 Mandeville 等人报导的。因而来自美国马萨诸塞州大学医学院医学系的 David M. Clive 教授和病理学系的 Vijay K. Vanguri 教授联合编撰总述发表于近期的 AJKD 杂志上，旨在为临床医师供给有关 TINU 综合征更新的常识。
病例介绍
一位 30 岁既往体健的女人发作了上呼吸道感染伴轻度结膜炎。未用药医治，1 周后症状有所减轻，可是 1 个月后，她在惯例体检时发现血肌酐 1.8 mg/dl（CKD-EPI 公式核算的 eGFR44 ml/min/1.73m2）。2 年前她的血肌酐水平是 0.8 mg/dl。她的既往史里只是只要干眼症，但没有到达枯燥综合征的确诊规范。幼时有哮喘病史。体检除了发现血压升高（190/110 mmHg）之外，其他均正常。尿液剖析成果正常。超声显现肾脏形状巨细正常。她被转诊至肾脏专科医师处。
2 周后，患者感觉眼部灼伤感伴有视力含糊，被确诊为双侧急性葡萄膜炎。HLA 分型提示 DQA1*01 和 DQA02:01 以及 DQB1* 02: 02 和 DQB1*05:01 的基因型。经皮肾活检成果显现：活动性小管间质性肾炎（TIN）伴淋巴细胞滋润为主，轻度肾单位丢掉，包含 8% 的肾小球硬化和 5%~10% 的间质纤维化。无肉芽肿或免疫复合物存在，淋巴细胞和浆细胞未显现 IgG 亚型优势或轻链约束（图 1A 和 1B）。
图 1A 肾活检成果显现肾皮质含有很多间质炎症，别离肾小管而无肉芽肿。肾小球体现各异，不直接遭到炎症影响。（光镜，HE×100 倍）图 1B 肾活检成果显现首要以淋巴细胞间质滋润为主伴一些浆细胞、少数单核细胞和只是少数嗜酸性粒细胞。有些淋巴细胞直接与肾小管上皮细胞反响（小管炎）伴相关的肾小管危害的征象，包含：管状上皮的衰减与脱落。（光镜，HE×400 倍）
患者接受了泼尼松（1 mg/kg/d）、赖诺普利和部分眼用强的松医治。在接下来的一年里，她的葡萄膜炎和血肌酐水平下降至 0.9~1.0 mg/dl。泼尼松剂量逐步减量，她的血压水平也有改进，答应停用赖诺普利医治。
TINU 综合征的流行病学
并不清楚 TINU 综合征的切当发病率。尽管 TINU 综合征的发作率在儿童和青少年中较高，可是任何年纪都或许发病。女人患者的发病率是男性的 2.5~5.0 倍。据报导，葡萄膜炎在儿童眼科诊所中的报导率<2%，急性 TIN 在儿童肾脏科中的报导率< 15%。还不清楚儿童新发的葡萄膜炎患者多久进行一次肾脏评价，反之亦然。1975 年~2015 年期间，报导的 TINU 综合征病例数稳步添加。尽管这种添加能够反映其发病率的天然上升，但更或许是对 TINU 综合征的知道越来越多。
TINU 综合征的病因
1 感染性触发要素：TINU 综合征一般呈现出一系列类似流感样的症状，包含：发热、乏力、胃口减退、关节痛和衰弱。因为缺少微生物培育的阳性成果和部分感染的征象，因而 TINU 综合征不是一种感染性疾病，而是对外界触发要素的一种炎症应对，类似于反响性关节炎。
曾在肝结核患者、血清学提示近期 EB 病毒感染的患者、有活泼衣原体感染的血清学依据的患者、2 例人类 T 淋巴细胞趋化病毒 1 型携带者、一位 14 岁既往有 IgA 肾病伴急性空肠弯曲菌肠炎的患者中确诊过 TINU 综合征。以上这些病例都没有在感染性病原体和 TINU 综合征发作之间证明直接的因果关系。
2 化学性和药物性触发要素：在有些病例报导中，将 TINU 综合征归因于药物露出，这些药包含：非甾体类消炎药、对乙酰氨基酚和磷酸可待因的混合物和草药配方。但这些病例都不能证明两者之间的因果关系。
3 遗传易理性：和其它本身免疫病相同，遗传易理性标志物的研讨现在首要会集在 HLA 基因上。这些研讨的成果见表-1。
表 1 TINU 综合征与 HLA 的相关
TINU 综合征的发病机制
1 体液免疫机制的依据
体液免疫机制的依据最早在 1985 年呈现，在一位 TINU 综合征患者中检测到了循环免疫复合物。2001 年，Conz 等人报导了一例 48 岁的女人患者，在 TINU 综合征的急性期中呈现时刻短的 C4 水平下降。Wakaki 等人接着报导了一位 13 岁 TINU 综合征的小女子，从其血清中别离的 IgG 和从健康人群肾脏中发现的一种分子量 125KDa 的蛋白质起反响。2008 年，Shimazaki 等人发现 TINU 综合征患者的血清与健康肾脏、视网膜和睫毛组织起反响。不久之后，Abed 等人报导一位 15 岁 TINU 综合征的小男孩的血清含有与健康人群肾小管上皮组织和小鼠虹膜以及睫状体起反响的 IgG 抗体。
2011 年北京的一项研讨，在 9 名 TINU 综合征患者的血清中发现了针对 CRP 的抗体，且水平显着高于患有其它肾脏疾病的对照组患者。随后证明这些抗体与润饰的 CRP 共定位在肾脏和眼睛，由此置疑润饰的 CRP 或许是 TINU 综合征中的靶抗原。一例肾移植后 TINU 综合征复发的病例特别值得重视。患者的移植肾脏发作了与其原本肾脏类似的急性 TIN，提示靶向肾脏的抗原是一种野生型内源性蛋白质。
在咱们的病例和另一个报导的病例中，ANA 检测阳性。在 TINU 综合征的布景下，ANCA 和抗 GBM 抗体阳性的单个病例也有报导。尽管这些血清学现象在 TINU 综合征发病机制中的含义不知道，可是它们引发了本身抗体在其间起作用的一种或许性，或许不止一种内源性分子作为 TINU 综合征中的本身抗原。
2 细胞免疫机制：
普遍认为细胞免疫是 TINU 综合征、其它非综合征型葡萄膜炎和 TIN 致病机制中的中心。首要根据以下两项强有力的依据：（1）TINU 综合征患者肾活检标本中肾间质中首要滋润的是淋巴细胞和单核细胞。（2）TINU 综合征与特异性 HLA 基因型有关。此外，TINU 综合征和其它非综合征型葡萄膜炎或 AIN 的同源免疫病理学好像更具体地提示了迟发型超敏反响伴 Th1/Th17 免疫轴的歪斜。
如图 2 所示，微生物性或化学性触发要素与宿主的岗兵免疫细胞（如 APC）细胞膜上的受体（如 Toll 样受体）相互作用，启动了固有免疫应对的初始阶段，激活信号通路，导致 APC 内的免疫基因上调，细胞因子和致炎症蛋白质发作。这一阶段的免疫反响旨在敏捷铲除触发配体，可是缺少特异性。由此导致的宿主组织危害可引起抗原位点的露出和润饰以躲避免疫耐受机制并引起本身免疫反响。一旦进入 APC 内部，触发抗原削减为剩余的肽成分，之后转移到细胞膜，在那里与 MHC 基因编码的 HLA 肽构成能够与 T 细胞受体相互作用的分子复合物。
这种相互作用启动了适应性免疫应对，其间抗原特异性 T 细胞被刺激增生，分化为发作细胞因子的谱系，发挥直接的细胞毒作用，直接免疫交通到特定组织，使 B 细胞和谐针对触发病因的体液免疫，增强免疫回忆。经过活化的炎症 T 细胞和巨噬细胞的直接滋润可发作对葡萄膜和肾间质的免疫病理危害。在已知触发要素的典型的迟发型超敏反响中，这个进程从鼓动事情到组织危害估计需求 7~10 天，可是在再次应战的情况下时刻可缩短。
图 2 TINU 的致病图示
TINU 综合征的确诊规范
1 布景：确诊的首要先决条件是存在 AIN 和葡萄膜炎，而且在外其它体系性疾病，因为已知许多体系性疾病与 AIN 和葡萄膜炎相关。取决于 AIN 和葡萄膜炎各自确诊的强度，主张将病例分为「断定的」、「很或许的」或「有或许的」。
2 断定的 TINU 综合征：组织病理学证明或完全契合临床确诊规范的 AIN 和典型的葡萄膜炎。
3 很或许的 TINU 综合征：（1）组织病理学确诊的 AIN 和非典型的葡萄膜炎。（2）临床确诊的 AIN（不完全契合确诊规范）和典型的葡萄膜炎。
4 有或许的 TINU 综合征：临床确诊的 AIN（不完全契合确诊规范）和非典型的葡萄膜炎。
5 AIN 的确诊规范：（1）组织病理学确诊：肾活检成果与 TIN 一起。（2）临床确诊：呈现下列规范（满意以下规范 3 条以上被认为是完全契合确诊规范的病例，满意以下规范 3 条以下被认为是不完全契合确诊规范的病例）
A. 肾功用反常（血清肌酐水平升高或肌酐铲除率下降）。
B. 尿液剖析成果反常：β2 微球蛋白水平升高（正常规模 0~0.3 μg/mL），低度蛋白尿（半定量实验中尿蛋白 ≤ 2+或点尿的 UPCR 3 g/g 或成人 3.0 g/d 或儿童 3.5 g/1.73m2/d）、嗜酸性粒细胞尿、不伴感染的脓尿或血尿、尿中白细胞管型、血糖正常的葡萄糖尿。
C. 全身性疾病继续 2 周，以下述症状和实验室查看成果为特色：（a）症状和体征：发热、体重减轻、厌食、乏力、疲倦、皮疹、腹部或腰痛、关节痛或肌肉萎缩。（b）实验室查看：贫血、肝功用反常、嗜酸性粒细胞增多或血沉 40 mm/h。
6 葡萄膜炎的确诊规范：（1）典型的：A. 双侧前葡萄膜炎伴或不伴中心葡萄膜炎或后葡萄膜炎。B.AIN 之前 2 个月或之后 12 个月发作葡萄膜炎。（2）非典型的：A. 单侧的前葡萄膜炎或中心葡萄膜炎或后葡萄膜炎或这些类别的组合。B.AIN 之前 2 个月或之后 12 个月发作葡萄膜炎。
TINU 综合征与结节病进行辨别确诊
因为结节病患者呈现葡萄膜炎和间质性肾病并不罕见，TINU 综合征或许难以与结节病进行辨别。而且，在许多报导的 TINU 综合征病例中，肾脏、眼睛和骨髓都有类肉瘤样非干酪性肉芽肿。在这些病例中，TINU 综合征的确诊优于结节病，因为没有肺部劳累或血管严重素转化酶（ACE）活性添加。可是结节病患者中也有 5%~10% 缺少肺部疾病的体现，还有>40% 的病例 ACE 活性正常。Pepple 等人曾主张伴有肾脏结节病的儿童患者或许经过尿液中较高的β2-MG 水平与 TINU 综合征相区别，但仍有有待证明。
TINU 综合征和结节病之间的类似性提出了它们是否代表了同一疾病的不同变异型的问题。在实践使用中，区别 2 种疾病的困难只是只是确诊 TINU 综合征的潜在妨碍之一。葡萄膜炎和肾脏疾病或许在其他本身免疫病中共存，加大了确诊的难度。因而 TINU 综合征的确诊可遵从上文中的确诊规范。
TINU 综合征的眼部劳累体现
1 葡萄膜：前葡萄膜炎、中心葡萄膜炎、后葡萄膜炎、头绪膜病变。
2 外膜的病变：视神经视网膜炎、视盘水肿、黄斑水肿、视网膜色素脱离、巩膜炎。
尽管中心葡萄膜炎和后葡萄膜炎也会发作，但在 TINU 综合征中葡萄膜炎大多数是双侧的而且坐落前面。尽管对医治的应对较慢而且简单复发，TINU 相关的葡萄膜炎用部分或全身的糖皮质激素或其它免疫调节剂是能够医治的。可是，及时地知道复发也很重要，因为推迟医治眼内炎症可导致永久性视力危害。
TINU 综合征的肾脏体现
1 急性肾危害（AKI）：文献报导的 TINU 综合征病例中血清肌酐水平急性升高普遍存在。TINU 综合征中的 AKI 程度常为轻～中度，跟着疾病活动度减轻而缓解，因而普遍认为肾脏预后较好。因为 TINU 综合征患者中很少有长时刻随访的研讨，也没有报导 eGFR，还不能对肾功用康复的程度和时刻进行有含义的概述。
2 缓慢肾脏病（CKD）：Yanagihara 等人在 3 位既往曾被确诊为 TINU 综合征的年青女孩中进行了程序性肾活检。在接下来随访的 9 个月里，其间 2 位有继续的淋巴细胞间质滋润。第三位女孩接受了大剂量的强的松龙医治，肾功用较第一次肾活检有临床改进。6 个月后重复肾活检，另 2 位年青女孩中发现间质性肾炎继续存在。这些调查成果提示在某些 TINU 综合征患者中肾脏功用康复不完全。
2014 年报导了 31 例我国的 TINU 综合征患者，在确诊性肾活检 12 个月之后，尽管予以活泼的免疫调节医治，但仍有 88% 患者处在 CKD3~4 期。年纪较大、白细胞增多症、对医治的应对慢、复发倾向是不良预后的猜测目标。尽管也有由 TINU 综合征导致的终晚期肾脏病（ESRD），可是这种肾脏结局很罕见。
TINU 综合征的肾外和眼外体现
三项来自日本的病例和一项来自英国的病例具体报导了 TINU 综合征患者 甲状腺炎的发作率。在一例中，甲状腺病变被描绘为桥本甲状腺炎。其它三例体现为缺少抗甲状腺抗体的暂时性甲状腺功用亢进的急性甲状腺炎。当 TINU 综合征的肾脏和眼部的体现对糖皮质激素医治应对后，这三位患者甲状腺功用康复正常。
英国的患者接受了大剂量口服强的松龙医治，作用杰出，可是测验停药导致了葡萄膜炎的复发而且呈现新的问题：多关节痛苦和肿胀。予以小剂量强的松龙保持直至最终，在被确诊 TINU 综合征 8 年后，她呈现了 血清学阴性的左边髋关节侵蚀性关节炎，HLA-B27 阴性，在 TINU 综合征患者中与本身免疫性关节病的一起发作，再次提出了其与反响性关节炎类似的致病机制。
有 2 例与 TINU 综合征有关的 肺淋巴细胞性肺泡炎的病例报导。肺部病变对激素医治有反响，可是在一位减药的患者中病况呈现复发。有一位患者呈现了与 TINU 综合征眼部特征相关的 本身免疫性感音神经性耳聋和前庭衰竭（Cogan 综合征）以及贝尔麻木。尽管肾炎和葡萄膜炎对免疫抑制剂应对，可是听觉的前庭功用妨碍却很难医治。另一例新近被确诊为 TINU 综合征的患者在完结一个阶段的糖皮质激素医治停药不久后发作单侧感音神经性耳聋。康复激素医治后听力康复正常。
TINU 综合征的实验室查看成果
TINU 综合征的尿液剖析成果无特异性。蛋白尿也不常见。蛋白分泌量<1 g/d 首要代表肾小管性蛋白尿。尿液中肾小管危害的生物标志物（如β2-MG 和 NAG）分泌增多。报导的病例中近端肾小管功用不全的依据很充沛。如本病例中血糖正常的葡萄糖尿就是一个常见的成果。有些病例中呈现 Fanconi 综合征。远端肾小管反常也有描绘。Kamel 等人遇到一位多尿的 TINU 综合征患者，发现患有肾性尿崩症。另一位患者有 1 型糖尿病，但这位患者很或许也还有枯燥综合征。
TINU 综合征中肾脏的组织病理学
TINU 综合征中明显的肾脏危害是间质内细胞滋润，首要是 CD3 阳性的淋巴细胞伴不同成分的巨噬细胞和浆细胞，偶有嗜酸性粒细胞。有些研讨中报导 CD4/CD8 比值<1，而有些则报导 CD4/CD8 比值>1。在疾病急性期，肾脏中的 T 细胞亚群和外周血中的 T 细胞亚群数量是相反的，提示细胞免疫在部分组织水平活泼，在全身体系性水平下降。这些亚型散布跟着疾病的缓解而正常化，与血液中表型反常的淋巴细胞平行消失。
滋润的淋巴细胞直接与肾小管上皮细胞触摸。这种肾小管炎一般伴跟着肾小管状面料的危害，这就能解说许多病例中为什么存在肾小管功用不全。间质水肿常伴跟着细胞滋润，特别是在疾病前期。呈现间质纤维化往往意味着间质性肾炎现已缓慢化了。
TINU 综合征的医治
与其它罕见病相同，医治 TINU 综合征的计划也缺少循证医学的依据。免疫调节医治一般包含：口服糖皮质激素（如泼尼松或泼尼松龙 1~1.5 mg/kg/d）。激素医治的阶段和减量的时刻组织取决于患者的反响程度和速度。当肾炎程度较轻或缓解时，可部分使用糖皮质激素医治葡萄膜炎，可是这种办法对那些累及后眼的患者来说是不行的。
需求常常进行眼科的查看以评价眼内疾病的发展，直至葡萄膜炎缓解。在那之后，周期性地监测复燃的征象。在患者现现已历了全身很多糖皮质激素堆集露出后，当葡萄膜炎反抗或当糖皮质激素医治中止后复发时，眼科医师可选择替补的免疫抑制剂，比方环磷酰胺、环孢霉素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯。
玻璃体腔内打针贝伐单抗用于控制中心凹下头绪膜病变患者的重生血管构成。肿瘤坏死因子α阻断剂阿达木单抗也被用来医治 TINU 综合征。生物制剂很或许在 TINU 综合征的医治，特别是在反抗性葡萄膜炎中找到一席之地。
