近期，今天药学杂志宣布《风湿免疫疾病（类风湿关节炎）超药品阐明书用药专家一致》一文，现收拾如下，供我们参阅学习。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的以进行性关节损坏为特征的缓慢炎症性本身免疫性疾病，多见于中年女人，我国患病率为 0.32%～0. 36%。临床首要体现为对称性、缓慢、进行性多关节炎，可形成关节软骨、骨及关节囊的损坏，终究导致关节变形和功用损失，是形成人群劳动力损失和致残的首要疾病之一，病况严峻者寿数缩短达 10～15 年。
现在研讨已证明 RA 是因为免疫系统活化对关节的进犯所形成的，前期、活跃、正规的医治可使大部分患者病况操控杰出。因为临床上 RA 患者的体现、病况轻重纷歧，医治上应着重个体化医治。临床上医治 RA 的常用药物有五大类，包含非甾体类抗炎药（NSAIDs）、改进病况抗风湿药（DMARDs）、生物制剂、糖皮质激素（简称激素）和植物药。
此外，国内核素药物锝 ［99Tc］ 亚甲基二膦酸盐打针液也有医治 RA 的习惯证。NSAIDs 具有抗炎镇痛效果，可操控关节胀痛症状，但不能操控关节损坏的发展。DMARDs 具有改进和推迟 RA 病况发展效果，但起效慢。RA 一经确诊，都应前期运用 DMARDs 医治。
2013 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的 RA 医治引荐将 DMARDs 分为组成类化合物（synthetic chemical compounds，sDMARDs）和生物制剂（biological agents，bDMARDs），其间 sDMARDs 又分为传统组成类（conventional sDMARDs，csDMARDs）。
如甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等，和靶向组成类（target sDMARDs，tsDMARDs），如托法替尼；bDMARDs 又分为生物原研药（biological originator，boDMARDs）和生物类似物（biological similar，bsDMARDs）。
已用于临床的 bDMARDs 包含肿瘤坏死因子（TNF）-α 拮抗剂（如依那西遍及其生物类似物重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体交融蛋白、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）、白介素-6 拮抗剂（如托珠单抗）、抗 CD20 单抗（如利妥昔单抗）、白介素-1 拮抗剂（如阿那白滞素）及阿巴西普等。
csDMARDs 中，金诺芬、氯喹等因副效果显着现在国内已不再运用或很少用于临床医治 RA，圆满霉素（米诺环素）国外攻略有 RA 习惯证，但国内临床很少运用。
本文总结了国内临床常用于医治 RA 药物的药品阐明书外用法，国内外攻略说到的部分 bDMARDs 如阿那白滞素、阿巴西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗及 tsDMARDs 托法替尼，因尚未在国内上市，故未归入本文的评论中。因为 NSAIDs 药物品种很多，将另文专门进行总结。
SFDA 同意的阐明书中含有 RA 习惯证的药品
国内有 RA 习惯证的药物成分化学名及药品别号见表 1。需留意的是，并非一切相同成分的药品都有 RA 的习惯证，如成分同为柳氮磺吡啶的维柳芬、舒腹捷的阐明书有 RA 习惯证，而柳氮磺吡啶肠溶片、长建宁的阐明书则无 RA 习惯证；成分同为硫酸羟氯喹的赛能的阐明书有 RA 习惯证，而纷乐的阐明书则无 RA 习惯证。
国内阐明书外用法医治ＲA 的药品
现在国内临床医治 RA 属阐明书外用法的风湿免疫科药品首要有泼尼松、甲氨蝶呤片、复方环磷酰胺片和利妥昔单抗（见表 2）。
1. 糖皮质激素
糖皮质激素具有强壮的抗炎效果，能敏捷改进关节胀痛和全身症状。2010 年国内 RA 确诊及医治攻略引荐激素医治 RA 的指征首要包含：
① 伴有血管炎等关节外体现的重症 RA；
② 不能耐受 NSAIDs 的 RA 患者作为「桥梁」医治；
③ 其他医治办法效果欠安的 RA 患者；
④ 伴部分激素医治指征（如关节腔内打针）。
现在已证明激素联合 DMARDs 可进步 RA 患者临床、功用及结构的效果，包含开端高剂量然后快速减量，或较低剂量保持 1 ～ 2 年。但是，考虑到长时刻运用低剂量激素医治的安全性问题（如骨质疏松、动脉粥样硬化等），现在已不主张长时刻运用小激素医治 RA。
2010 年 EULAR/美国风湿病学年会（ACR）关于 RA 医治引荐主张小-中剂量激素联合 sDMARD（s）医治作为初始短期医治可获得杰出效果。
2013 年 EULAR 更新的 RA 医治引荐进一步清晰，小剂量激素（泼尼松 ≤ 7.5 mg /d 或其它等效剂量的激素）可作为 RA 开端医治计划的一部分，阶段最长不超越 6 个月，并应采纳弥补钙剂、维生素 D 等削减激素副效果的办法；关于伴有血管炎、心、肺或神经系统等劳累的重症 RA 患者，可运用中-高剂量激素。
现在国内临床常用的口服激素包含醋酸可的松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙及醋酸地塞米松，其间可的松因抗炎效果弱、效果较差且不良反响较大，很少用于本身免疫病的抗炎医治; 地塞米松片因长时刻口服对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较大，也很少长时刻口服。
甲泼尼龙（美卓乐、尤金）有 RA 习惯证，而临床最常用的口服激素泼尼松片虽然国外有 RA 习惯证，但国内无 RA 习惯证（见表 2）。打针用激素绝大多数药品阐明书均有 RA 习惯证，除了氢化可的松打针液和川欣（倍他米松磷酸钠打针液）。
关节腔内打针激素有利于减轻关节炎症状。国内可用于关节腔内打针的激素包含倍他米松、曲安奈德、地塞米松、泼尼松龙及氢化可的松等，阐明书均有 RA 习惯证。需求留意的是，不是一切的有国内 RA 习惯证的打针用激素都能够关节腔内打针，如国内甲强龙只能静脉打针，不能关节腔内打针，而国外有专门用于关节腔内打针的甲强龙。
关节腔内打针激素应留意 2 次距离至少 3 个月，而且每年不该超越 3 次。过频的关节腔穿刺或许添加感染危险，并可发作类固醇晶体性关节炎。
2. DMARDs
（1）甲氨蝶呤片 MTX 是国内、美国及欧洲 RA 医治攻略公认的首选 DMARD，是医治 RA 的「锚药物（anchor drug）」。国外 MTX 的阐明书有 RA 习惯证，美国 FDA 同意 MTX 用于医治成人严峻 RA。国内 MTX 药品有口服片剂和打针液，其间临床上最常用的 MTX 口服剂型国内阐明书无 RA 习惯证，打针剂型中 MTX 打针液（密都）阐明书有ＲA 习惯证。
别的，因为国产 MTX 阐明书的首要习惯证为各型急性白血病及多种恶性肿瘤，往往简单给ＲA 患者形成误解及惊惧。
MTX 可按捺细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤组成受抑，一起具有抗炎效果。2010 年 EULAR/ACR 关于 RA 医治引荐中清晰提出 MTX 应作为活动期 RA 患者开端医治计划的一部分，2013 年 EULAR 更新的 RA 医治引荐仍保留了这一条引荐。EULAR 引荐的 MTX 最佳剂量是 25～30 mg /周（存在约束剂量的副效果时削减剂量）。
考虑到中国人体型及体表面积较外国人相对要小，因而 2010 年国内 RA 确诊及医治攻略引荐的 MTX 常用剂量为 7.5～20 mg /周。MTX 医治 RA 可口服或打针给药。现在国内打针用 MTX 可用于静脉打针、肌肉打针、鞘内打针等，国外阐明书尚有皮下打针的用法。皮下打针 MTX 医治 RA 的生物利费用明显高于口服，且胃肠道副效果更低。
国内临床已逐渐开端运用皮下打针 MTX 医治 RA。MTX 常见不良反响有厌恶、吐逆、口炎、腹泻、掉发、皮疹和肝危害，少量呈现骨髓按捺，偶见肺间质病变。
用药期间应适当弥补叶酸，可削减皮肤黏膜危害、胃肠道不良反响及转氨酶升高的发作率。一项为期 48 周随机、双盲、安慰剂对照临床试验引荐的弥补叶酸用法为：MTX 用量＜ 15 mg /周，服叶酸 1 mg /d 或运用 MTX 24 h 后服亚叶酸 2.5 mg /周。
（2）环磷酰胺（CTX）
CTX 较少用于 RA，关于重症患者，在多种药物医治难以缓解时可酌情运用。2010 年 EULAR/ACR 关于 RA 医治引荐主张关于难治性的严峻 RA 患者或现有生物制剂及 DMARDs 有忌讳的患者，CTX 是可考虑运用的药物之一。但是，2013 年 EULAR 更新的 RA 医治引荐删除了这一条。
理由是现有的其他生物和非生物 DMARDs 可有用地操控 RA 病况，而 CTX 用于医治 RA 的获益/危险比并不令人满意，因而不主张作为一线医治药物，仅用于少量特别状况，如伴有血管炎、心、肺或神经系统等劳累的重症 RA 患者。2010 年国内 RA 确诊及医治攻略引荐 CTX 的常用剂量为 400 mg /2～4 周。
国内 CTX 的剂型有针剂和口服。进口 CTX 针剂（Endoxan，安道生，100 mg /瓶或 200 mg /瓶）阐明书有 RA 习惯证，国产打针用 CTX 的阐明书无 RA 习惯证。口服环磷酰胺片（50 mg /片）或复方环磷酰胺片（每片含 CTX 成分 50 mg，人参茎叶总皂苷 50 mg）的国内阐明书均无 RA 习惯证。
口服 CTX 医治 RA 归于阐明书外用法，详细用法为，每天口服 CTX 成分 1～2 mg/kg/d。运用 CTX 时需留意骨髓按捺、胃肠道反响、出血性膀胱炎及其他不良反响如掉发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素冷静、月经紊乱、无精子或精子削减及肺纤维化等。
3. 生物制剂
利妥昔单抗（Ｒituximab，美罗华）是抗 CD20 的嵌合人/鼠单克隆抗体，能铲除 B 细胞，国外同意的习惯证是 TNF-α 拮抗剂医治不耐受或有忌讳证的活动期 RA 患者。2012 年 ACR 引荐及 2013 年 EULAR 更新的 RA 医治引荐均主张利妥昔单抗可用于 MTX 或其它 csDMARDs 类药物医治反响欠佳的 RA 患者。
而并非一定在运用 TNF-α 拮抗剂医治无效后才能够运用，而且在某些特别状况下，利妥昔单抗或许作为一线生物制剂，如兼并淋巴瘤、埋伏结核感染而抗结核药忌讳，居住在结核盛行区及脱髓鞘疾病病史的 RA 患者；兼并 5 年内医治过的实体恶性肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌、医治过的黑色素瘤皮肤癌或淋巴安排恶性肿瘤的 RA 患者。
利妥昔单抗最常见的不良反响是输液反响，静脉给予糖皮质激素可下降其发作率和严峻度。其他不良反响包含高血压、皮疹、瘙痒、发热、关节痛等，或许添加感染机率。2013 年英国风湿病学会（BSR）/英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）关于利妥昔单抗医治 RA 的攻略引荐：
利妥昔单抗惯例与 MTX 联用，如果有 MTX 忌讳症，可独自运用利妥昔单抗或联合运用来氟米特；在开端运用利妥昔单抗、重复运用前及运用后 4～6 个月时应查看免疫球蛋白水平，重复运用利妥昔单抗前 IgG ＜ 6 g /L 的患者感染危险进步；利妥昔单抗禁用于有活动感染及严峻免疫功用不全的患者；有重复感染或缓慢感染病史、简单导致严峻感染的患者慎用。
未进行肺炎链球菌疫苗接种的患者需求在开端利妥昔单抗医治 4～6 周前进行免疫接种；应在开端利妥昔单抗医治前及每年进行流感疫苗接种；运用利妥昔单抗医治前应评价发作乙型或丙型肝炎病毒感染的危险，关于缓慢乙型肝炎病毒感染的患者应权衡利弊进行抗病毒医治。
关于既往或现在有乙型或丙型肝炎病毒感染的患者，应定时检测肝炎病毒表面抗原状况；呈现进行性多灶性白质脑病时应停止利妥昔单抗医治。
附：关于根据等级的阐明已同意的习惯证：指我国国家食品药品监督管理局（SFDA）已同意的，在该药品阐明书中清晰罗列的习惯证。
根据等级：指该「药品阐明书之外的用法」的循证医学依据状况，首要包含国内的临床医治攻略和世界循证医学依据 2 部分内容。对「阐明书之外的用法」在临床运用中的有用性、是否引荐和依据等级等 3 方面信息进行了详细的描绘。Thomson 有用性等级包含医治有用、依据支撑有用、有用性具有争议和医治无效 4 个等级，有用性等级是顺次削弱，详细意义见表 3。
引荐等级包含引荐运用、大多数状况下引荐运用、在某些状况下引荐运用、不引荐运用和不清晰 5 个等级，引荐等级是顺次削弱，详细意义见表 4。依据等级：包含 A 类、B 类、C 类和没有依据 4 类，依据等级是顺次削弱，详细意义见表 5。
注：本文由广东省药学会风湿免疫用药专家委员会拟定，宣布在《今天药学》杂志 2014 年 9 月第 24 卷第 9 期。
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