来自哈佛大学波士顿儿童医院的 Friedhelm Hildebrandt 教授在 2016 年的 NDT 杂志上发表文章，论述了何时在激素抵抗性肾病综合征（SRNS）的患者中进行基因检测以及怎么进行基因检测。本文选取其间与临床相关的部分，与同路共享。
SRNS 的临床特色
SRNS 是 30 岁曾经导致缓慢肾脏病（CKD）的第二大病因。SRNS 占儿童肾病综合征（NS）的 15%，占成人起病 NS 的 40%，在肾移植中，NS 复发的危险高达 33%。现在没有有用的医治办法。SRNS 安排学上首要表现为局灶节段肾小球硬化（FSGS）。
讨论 SRNS 发病机制的单基因病因
在曩昔的 15 年里，现已发现了>39 种隐性或显性的基因能导致人类 SRNS（见图 1），基本上一切编码的蛋白质都坐落足细胞上。这使得人们将研讨 SRNS 发病机制的注意力从系膜细胞功用不全转到足细胞功用不全上。经过诱导足细胞耗竭的啮齿类动物的模型现已证明足细胞损害足以导致 FSGS。
图 1为现在已发现的能导致人类 SRNS 的隐性或显性的基因
足细胞是一种神经元样的细胞，相邻的足细胞之间有足突彼此交织，交织之间构成的肾小球裂孔膜（SD）对滤过进程和潴留血液中的蛋白质起着至关重要的效果（见图 2）。NS 时，肾小球 SD 的完整性损失。
最早发现的是编码 nephrin 的基因 NPHS1 和编码 podocin 的基因（NPHS2）。一起，跟着新一代测序技能的开展，又连续清晰了>27 种导致 SRNS 的单基因病因，而且这一数量还在不断添加。风趣的是，发现这些单基因所编码的蛋白质是与肾小球功用密切相关的足细胞结构蛋白和信号传导蛋白（见图 2）。
图 2为足细胞结构图及其足细胞上导致 SRNS 的基因
何时开端进行基因骤变剖析？
由于在 25 岁之前找到与 SRNS 发病有关的致病基因骤变的可能性很高，以及由于对疾病医治具有许多重要的影响，因而主张对一切的 FSGS 患者或许对 25 岁前呈现继续蛋白尿的患者都进行基因检测。
由于在 SRNS 中检测到致病骤变的可能性与起病年纪呈负相关，应该特别在儿童期起病的 SRNS 中进行基因检测。可是不要忘掉即便在年青的成人中，检测到 SRNS 单基因病因的可能性依然很高（>10%）。
在前期发病的疾病中更多发现的是隐性疾病基因的骤变，而在成人期起病的疾病中更多的是发现主导地位的基因骤变。此外，在近亲结婚的 SRNS 个别中，发现隐性致病骤变的可能性较大。
在 SRNS 中进行临床基因检测的办法
1. 高通量测序技能：多个商业性的实验室供给 SRNS 方面的临床基因检测效劳。不过，现在针对引起 SRNS 的单基因病因的 Sanger 测序检测已被指令驱动的基因面板剖析所替代。
2. 基因面板：基因面板剖析被认为是现在性价比最高的检测指示驱动的骤变剖析的办法。在这种办法中，对承当了具有特定表型的患者的致病骤变的一切蛋白质编码的外显子（一组 30 个左右的基因）进行排序。这种剖析一般依据多重 PCR 方法的经典的 Sanger 测序之上。
3. 全外显子测序（WES）：与基因面板测序相反，WES 能够测验人类一切 33 万个外显子。
4. 全基因组测序（WGS）：能够搜集全世界范围内人群的材料。
5. Sanger 测序：这是一种 DNA 测序的经典链终止办法，在证明高通量测序技能的成果方面依然有很重要的效果。
怎么解说基因骤变剖析的陈述
1. 没有显着含义的骤变（variants of unknown significance，VUS）：这种应视为不断定的成果。但一般被过错的了解为没有发现显着反常的成果。正确的解说应该是这些 VUS 生物学上和临床上没有含义，由于依据之前的解说规范，这些变异能够解说疾病的假定被拒绝了。
2. 隐性或显性遗传骤变：相同，清晰了解隐性和显性骤变的致病基因也很重要。在显性骤变的疾病中，只是一个杂合骤变就足以导致疾病。而相反，在隐性疾病的基因中，两个基因的副本都需求骤变，不管是以纯合子的方法还是以复合杂合子的方法。
未来的研讨方向
最近断定的单基因导致的 SRNS 个别在世界范围内份额之高，着实让人惊奇。提醒出 SRNS 和 FSGS 不是一个单一的疾病实体，而是代表着一系列有清晰病因的不同疾病。清晰致病基因将会为未来 SRNS 的医治带来优点。以现在的测序技能和测序费用的不断下降，基因面板测序应该能够为每一位在 25 岁之前呈现继续蛋白尿的患者进行临床基因检测。
在不久的将来，咱们能够等待依据基因骤变根底之上的 SRNS 患者个别化的医治挑选。比方辅酶 Q10 生物组成途径的基因骤变（COQ2、COQ6、ADCK4 或 PDSS2）导致的 SRNS，能够尝试用辅酶 Q10 来医治。
最近在激素灵敏的肾病综合征（SSNS）中发现了一种单基因病因-EMP2 骤变。能够等待更多的 SSNS 基因被发现，有助于咱们更好地了解糖皮质激素在 SSNS 中的医治效果。
