老练 T/NK 细胞淋巴瘤在儿童和青少年中较为稀有，常与 EB 病毒感染有关，在南美、东亚等区域相对高发。虽然经过细胞形状、来历及免疫表型可对老练 B 细胞淋巴瘤进行分类，但这些办法对老练 T/NK 分类存在很大限制，给此类疾病的诊治带来巨大应战。
美国宾夕法尼亚大学隶属医院病理与试验科的 Pillai 医生等对儿童和青少年老练 T/NK 细胞淋巴瘤的临床特色、免疫体现、分子及遗传学特征进行总述，相关成果发表于近期的 British Journal of Haematology 杂志。图 1 示儿童及青少年最重要的几类老练 T/NK 细胞淋巴瘤。
图 1 儿童及青少年 T/NK 淋巴瘤 TCL，T 细胞淋巴瘤；ALCL，间变大细胞淋巴瘤 ；NOS，非特指型；EBV， Epstein–Barr 病毒； LPD，淋巴增殖性疾病； ALK，碱性磷酸酶；NK，天然杀伤性
表 1 儿科 T 细胞淋巴瘤特征
外周 T 细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL，NOS）
将不能归为任何已知类别的老练 T 细胞淋巴瘤界说为外周 T 细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL，NOS）。患者常体现为淋巴结肿大和全身症状，常处于疾病发展期，伴多器官劳累，包含骨、骨髓、皮肤、肝脾及浆膜腔。
活检显现淋巴结正常形状结构消失，很多 CD3 和 CD4 表达和 CD7、CD5 或 CD2 缺失表型的多形性细胞滋润，混合安排细胞和 B 细胞。EBV 可在 B 细胞及病灶内其他细胞中呈阳性。一些移植后淋巴增殖性疾病中的首要组分为 T 细胞，在消化道及淋巴结的病灶中可呈多形性或单一形状。
淋巴上皮样淋巴瘤（Lennert 淋巴瘤）体现为安排细胞增多和小细胞毒性 CD8+ 细胞局灶滋润。第二代测序技能发现 TP53、TP63、CDKN2A、WWOX、ANKRD11 等频发骤变。
结外 NK/T 细胞淋巴瘤；鼻型，鼻外型（ENKTCL；nasal，extra-nasal）
结外 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTCL）患者一般体现为鼻部破坏性病灶，伴上颚及眼眶劳累，可并发嗜血细胞综合征。鼻外型 ENKTCL 也有部分报导，鼻外劳累部位包含皮肤、呼吸道、消化道等。ENKTCL 在东亚和拉丁美洲相对高发。
活检显现在混合炎症滋润的布景下，巨细不等的淋巴样细胞滋润，伴安排坏死、血管侵略及血管中心性特征。肿瘤细胞表达 NK/T 抗原，如 CD2、细胞浆内 CD3（ε链）、CD56 及细胞毒分子。此外 CD43、CD45RO、HLA-DR、CD25、FAS（CD95）和 FAS 配体表达常见，偶见 CD7 或 CD30 表达。
一般以为肿瘤细胞为 NK 细胞来历，但也有三分之一的患者为 γδ 或 αβ T 细胞来历。大部分患者 EBV 呈阳性，EBV 阴性病例见于极少量报导。EBV 可经过发作 IL-9、IL-10 等参加疾病发作。
ENKTCL 的 EBV 感染为Ⅱ型埋伏感染，即 LMP1 和 EBNA-1 呈阳性，ENNA2 呈阴性。疾病活动性可经过检测血液中 EBV DNA 进行监测。
6q21-25 缺失及 6p 等臂染色体是常见的细胞遗传学反常，定坐落该区域的基因包含 PRDM1、ATG5、AIM1、FOXO3 和 HACE1，这些基因可能为潜在的抑癌基因。比较基因组杂交还发现了其他反常，包含染色体 2q 取得和 1p36.23-p36.33、6q16.1-q27、4q12、 5q34-q35.3、7q21.3-q22.1、11q22.3-q23.3 和 15q11.2-14 缺失。
Suzuki 博士等发布的一项数据显现，其研讨行列中有 3% 的 ENKTCL 患者年纪小 20 岁，这些患者疾病多处于发展期。 日本、韩国展开的多项临床试验显现，病灶限制的 ENKTCL 患者承受同步放化疗（顺铂、卡铂）可取得极好的效果，3 ～5 年生存率达 70%。
运用 SMILE 计划（糖皮质激素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷）的亚洲Ⅰ期和Ⅱ期临床试验成果显现，5 年整体生存率达（OS）47%。来自欧洲儿童非霍奇金淋巴瘤协作组（EICNHL）及世界柏林-法兰克福-明斯特（I-BFM）研讨组的数据显现，5 年 OS 为 54%。
肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）
肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）是一种 γδ T 细胞侵袭性恶性肿瘤，好发于年青男性。患者体现为肝脾肿大、全身症状、全血细胞削减，但无淋巴结肿大及外周血滋润。EICNHL 和 I-BFM 数据成果显现，晚期患者预后极差，5 年 OS 仅为 13%。
肝脾血窦可见中等巨细淋巴样细胞滋润，CD3、CD56、TIA-1、TCRγ 呈阳性，BF1、CD4、CD8、穿孔素和颗粒酶呈阴性，为老练非激活状态的细胞毒性表型（图 2）。骨髓劳累常见，但较细微，反常 T 细胞检出需凭借免疫染色。一般以为，该肿瘤来自脾脏中的 γδ T 细胞。极少量病例可表达 TCRαβ 和 CD8，其它免疫表型和临床特征与 γδ HSTCL 类似。
图 2 肝脾 T 细胞淋巴瘤：肝脾肿大年青成人患者肝脏活检显现 CD3 阳性非典型淋巴细胞滋润血窦（HE 染色）
HSTCL 细胞遗传学反常包含 7q 等臂染色体，8 号染色体三体和 Y 染色体缺失。分子学反常中，STAT5B 骤变占 40%，STAT3 骤变占 10%。STAT5B 和 STAT3 的激活骤变也可见于其它来历的淋巴细胞，如 γδ T 细胞及 NK 细胞。
有报导显现承受肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂、硫唑嘌呤、巯嘌呤医治克罗恩病及溃疡性结肠炎的儿科患者，HSTCL 发病率升高。
皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（SPTCL）
皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（SPTCL）是老练 TCRαβ 细胞毒性 T 细胞来历的恶性肿瘤，可发作在一切年纪组的儿童患者。临床体现为躯干、四肢呈现多发性，巨细不等的结节，并可呈现发热和全血细胞削减。
皮肤活检显现皮下安排及真皮深部非典型淋巴安排细胞滋润，由小到中等巨细的淋巴样细胞构成，胞核不规则、核仁不清伴核碎裂，肿瘤细胞滋润于脂肪细胞中，可见脂肪坏死。非典型细胞 TCR BF1、CD3、CD8、TIA-1、颗粒酶呈阳性，CD5、CD4、TCRγ 和 CD56 呈阴性。
少量病例可见混合浆细胞。T 细胞受体基因重排显现单克隆细胞群。有时该病与狼疮性脂膜炎难以辨别。
比较基因组杂交显现 1q、2q、11q、17p、19、20 和 22 号染色体缺失，上述反常均可见于其它 T 细胞淋巴瘤。5q 和 13q 取得为 SPTCL 的特异性染色体反常。
该病 OS 为 80%，一旦并发作嗜血细胞综合征的 OS 仅为 50%，约 30% 患者会兼并嗜血综合征。
蕈样肉芽肿/ Sezary 综合征（MF/SS）
蕈样肉芽肿（MF）的儿科病例已有报导。患者常体现为露出或非露出部位呈现进行性色素减退或红斑。皮肤活检显现，真皮表皮交界处非典型淋巴细胞滋润，伴亲表皮性（图 3）和银屑病表皮增生样改动。筛状核异型性淋巴细胞常见。在正确确诊前一般进行屡次活检。因该年纪组患者常发作炎症性皮肤病，临床体现与 MF 类似，增加了确诊的复杂性。
图 3 非洲裔美国 10 岁女人蕈样肉芽肿患者，呈现色素减退和色素冷静斑。皮肤活检显现非典型淋巴瘤细胞滋润真皮表皮衔接处。免疫染色显现为 CD3 和 CD8 阳性 T 细胞
60% 的病例可检测出 T 细胞受体基因重排，为斑块期 MF 的典型体现。儿童患者较成人患者更易呈现色素减退等不典型体现，CD8 表型较 CD4 体现细胞更多。
原发性皮肤 γδT 细胞淋巴瘤（PCGDTCL）
原发性皮肤 γδT 细胞淋巴瘤（PCGDTCL）曾被归为 SPTCL，但在 2008 WHO 分类中，根据其 TCR γδ 表达和预后更差的特色，从头分类为独自的疾病类型。该病常发作于成人，但儿童病例也有报导，体现为皮肤斑块、斑片或四肢呈现肿瘤病灶。活检显现非典型淋巴细胞滋润表皮、真皮和皮下脂肪安排并呈现坏死、核碎裂和溃疡。
肿瘤细胞表达 CD3、CD56、TCRγ ，不表达 CD4、CD8、CD5、TCRβ（BF1）。虽然 PCGDTCL 侵袭性更强，但少量患者病程呈慵懒。
原发性皮肤 CD8+ 侵袭性亲表皮性细胞毒性 T 细胞淋巴瘤
该病患者体现为限制性或播散性皮肤红斑、斑片，也可呈现敏捷发展肿瘤。活检显现非典型大细胞，一般 CD3、CD8、颗粒酶 B、TIA-1 呈阳性，CD4、CD56、EBV 编码小 RNAEBV-( EBER) 和 CD30 呈阴性。仅少量报导显现该病发作于儿童。
原发性皮肤 CD4+ 小/中等巨细多形性 T 细胞淋巴瘤
该病患者常发作头颈部孤立病灶。皮肤活检显现小至中等巨细的 CD4+ T 细胞弥漫性滋润，混合 CD8+ T 细胞、B 细胞、粒细胞、安排细胞；表皮一般不劳累。PD-1、CXCL13 和 BCL6 呈阳性，与滤泡辅佐 T 细胞来历的表型共同。T 细胞受体基因重排可见于大都病例。
鉴于该病的慵懒体现和对保存医治的杰出效果，往后有望运用「克隆性 T 细胞增殖性疾病」这一术语来描绘该病。
种痘样水疱样 T 细胞淋巴瘤
种痘样水疱样 T 细胞淋巴瘤是一种与 EBV 相关的皮肤肿瘤，在东亚和拉美儿童及青少年中高发。该病首要累及面部和四肢，体现为丘疹、丘疱疹和水肿，伴溃疡、结痂，露出和非露出部位均可发作。部分患者可呈现全身症状、淋巴结及肝脾肿大。
活检显现棘层增生及真皮浅层和皮下安排很多小到中等巨细淋巴细胞滋润，免疫体现为 CD3、TCRγ、EBER 阳性，CD4 和 CD8 阴性。血管中心性和血管破坏性常见。部分病灶可见 NK 细胞表型伴蚊虫吸食超敏反应。
T/NK 缓慢淋巴增殖性疾病或缓慢活动性 EBV 感染（CAEBV）性疾病
CAEBV 首要在东亚和拉美区域盛行，临床体现包含发热、肝脏危害、淋巴结及肝脾肿大，上述症状可继续 3 月以上。EBV 阳性 NK/T 细胞增殖可为单克隆性或多克隆性。对 NK 及 T 细胞 EBER 原位免疫杂交有助于确诊。
少量患者可发展为 NK/T 淋巴细胞白血病，一般发作于起病时检测到单克隆性细胞的患者。
预后取决于患者是否发展为嗜血细胞综合征及恶性肿瘤，发作上述情况患者预后较差。NK 细胞疾病患者对蚊虫吸食可发作超敏反应，EBV 低度可不升高。
儿童 EBV 阳性淋巴细胞增殖性疾病
该病一般发作于 EBV 急性感染或从前存在的 CAEBV 感染，典型临床体现为发热、肝脾肿大、全血细胞削减，常与嗜血综合征相关，该并发症是导致逝世的首要原因。
可检测出小到中等巨细的克隆性 T 细胞增殖，常表达于激活 T 细胞免疫表型共同的抗原，包含 CD8（或 CD4）、穿孔素、颗粒酶 B 和 TIA-2。大部分病例为 αβ T 细胞表型 图 4，少量为 γδ 表型。EBER 一般为阳性。
图 4 EBV 介导的 NK/T 细胞淋巴增殖性疾病，患者为年纪 17 岁白人男性，呈现发热、肝脾肿大、全血细胞削减、EBV 感染和嗜血细胞综合征。图片来自尸检成果。骨髓显现使血细胞增生症及 CD56 和 EBER 阳性的 NK 细胞滋润。肝脏活检显现 EBER 阳性细胞滋润血窦
T 细胞受体基因重排显现为单克隆 T 细胞群，但获取病变安排较为困难。因而需求经过外周血检测进行确诊，经过磁珠分选和 PCR 检测外周血 EBV 感染细胞是 T 细胞仍是 NK 细胞对确诊非常要害。
该病应与 EBV 相关嗜血细胞淋巴安排增生症（HLH）进行辨别确诊，有时难以扫除 HLH 确诊。骨髓活检可用以评价嗜血细胞综合征，T 细胞受体基因重排和 HLH 骤变基因检测对辨别确诊有必定含义，但需求留意 HLH 也可呈现 T 细胞受体基因重排。
医治战略及发展
虽然老练 T/NK 是一组异质性疾病，但除 MF 和结外 NK/T 细胞淋巴瘤外，其它亚型初始医治并无差异。关于其它淋巴瘤类型，规范医治计划是以蒽环为根底的化疗计划，如 CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）。
因为回忆性研讨成果显现依托泊苷可进步伴乳酸脱氢酶升高的年青患者的无事情生存期（虽然不能进步 OS），但部分临床医生习气将依托泊苷参加该计划（CHOEP）。上述医治计划均不能很好的改进患者预后，患者中位无发展生存期仅为 12～14 月，5 年无病生存率为 30%。
除 ALK+ 间变大细胞淋巴瘤（ALCL）外，一切安排学类型的患者均可承受高剂量化疗联合自体造血干细胞移植稳固医治。尤其是关于那些对一线医治无效或复发的患者，均合适承受造血干细胞移植。关于具有移植条件的患者，可承受包含 ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）和 GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）的二线医治计划来进步化疗敏感性，削减肿瘤负荷。
上述计划可使整体生存率（ORR）到达约 40%～50%。在复发/难治患者中，难以比较自体和异基因造血干细胞的效果，但一般以为，异基因移植尤其在儿童及年青成人患者中效果更佳，且相同适用于承受过自体移植失利的患者。
关于不合适行移植的患者，许多较化疗毒性更低的新药已获 FDA 同意。叶酸拮抗剂普拉曲沙及组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛等药物在临床试验中取得了必定效果，但还有待进一步验证。
部分类型的淋巴瘤医治计划特别，如 ENKTCL 一般选用同步/序贯放化疗作为规范计划，化疗计划一般包含门冬酰胺酶。如上所述 SMILE 在临床试验和回忆性剖析中均显现较好的效果。在回忆性研讨中显现，ENKTCL 患者在诱导缓解后到达部分缓解，再承受高剂量化疗和自体骨髓移植稳固医治，可使患者 OS 获益。
仅有皮肤限制性病灶的 MF 患者，一般承受包含糖皮质激素和氮芥等经典药物的医治计划。而关于皮肤病变广泛的患者一般需求补骨脂素加紫外线 A（PUVA）光疗或体外光别离置换疗法。
关于复发和转化型 MF，针对皮肤的直接医治联合低剂量免疫调节剂（干扰素或贝沙罗汀）具有必定效果。发展期 MF 患者，可承受组蛋白去乙酰化酶抑制剂和强度更大的免疫抑制医治，全身化疗则适用于复发/难治病例。
