病例简介
Dr. Jenny Linnoila (神经科):
患者，女，11个月，因发育缓慢就诊于神经内科门诊。
现病史：患儿于38周时安产，其母因羊水过少在劳累后诱导临产。其母孕期超声查看正常，血清学筛查实验为阴性。因厌恶服用过昂丹司琼，因甲状腺功用减退服用左旋甲状腺素片。其母自觉与既往妊娠比较，胎动削减。患儿出世时无粪染，出世体重为3.0kg(第25百分位数)，体长48.3cm(第25百分位数)，头围32.5cm（第10百分位数）；1分钟和5分钟Apgar评分均为9分。出世后进入新生儿监护室。新生儿听力筛查成果正常。新英格兰新生儿筛检测验阴性。出世后3天出院回家。
出世后喂食好，成长发育正常。可浅笑和大笑，互动反响正常，但很少发声。4个月时，患者爸爸妈妈指出其开端呈现对响声的惊跳反响。6个月时，开端呈现翻身，接触物体，可以扶坐。此刻身高为69.9cm（第96百分位数），头围43cm（第72百分位数），体重8.5kg（第89百分位数）。9个月，可持物，并自己进食。但是，儿科医生指出，其为“三脚架形”坐姿，即背部稍微前倾，手臂下垂，手指可垂至脚趾处。但两个月后，爸爸妈妈发现其坐着的时刻很短，然后就瘫软，不能自己持物，进食。11个半月时，就诊于神经内科门诊。
爸爸妈妈称患儿常常呈现疲倦，警觉性下降，不行持物，扶站不能。可消化婴幼儿配方奶粉和较软的婴儿食物，其身高，头围，体重发育轨道正常。患儿对喊其姓名有反响，常常流涎，偶然呈现嘴部运动，无窒息或吞咽困难，无便秘及癫痫发作。在4个月时耳部感染。现在正在进行免疫接种。
患儿与其爸爸妈妈和哥哥（3岁半）住在一起，体健。母亲是俄罗斯犹太籍，父亲是爱尔兰和意大利血缘。其母孕4产2，自发性流产2次。家人曾去过加勒比和意大利。其父亲的表弟有细微的言语问题；无其他神经疾病的宗族史。
体格查看：头面部无变形。头围45cm（第50百分位数）；前囟柔软。眼底未窥入。左边大腿有二处色素脱失斑，Wood灯查看呈阴性，提示无神经皮肤病变；无肝脾肿大。
神经体系体格查看：可见间断性惊跳反响，瞳孔反射正常，眼球运动正常，对光反射正常，无眼球震颤。面部和舌部肌肉对称，无舌肌震颤或巨舌。伴周期性浅笑动作，时刻短的咀嚼动作，撅嘴，流涎，但没有发声。对铃声有回头反响。双手及手指扩展正常，腿部伸肌有力，双侧马蹄足（跖屈），脚趾弯曲。四肢肌张力添加伴强直，巴氏征阳性，无抓握和拥抱反射，不持续性踝阵挛。俯卧位时，可时刻短昂首。座位时头颈部向前低垂。严峻性颈反射不对称。降落伞反射为阴性，即患儿体现为双手握拳，没有扩展手臂。
实验室查看：血液天门冬氨酸氨基转移酶升高，159 U/L（参阅规模：9-80）。其他测验成果，包含血浆总蛋白，白蛋白，球蛋白，总胆红素和直接胆红素，碱性磷酸酶，丙氨酸转氨酶以及肌酸激酶均正常，血氨基酸谱和尿有机酸水平正常。脑电图显现非快速眼动睡觉N2期相对延伸，伴睡觉纺锤波缺失。N2期偶发双侧中心顶区低幅棘波（临床含义未明）。无癫痫脑电征象。
Dr. Otto Rapalino:在初评后第7天，对患儿进行了头部非增强的磁共振成像（MRI）查看（图1）。印象体现为轻度的弥漫性髓鞘发育不全，以深部和幕上皮层下白质为著，胼胝体压部和膝部相对不劳累。T2加权像显现丘脑后部和豆状核信号轻度增高。丘脑前部呈现轻度T1高信号和T2低信号。左额叶白质波谱成像（MRS）显现N-乙酰天门冬氨酸与肌酸比值轻度下降；左边基底节MRS代谢正常。
Dr. Linnoila: 已行其他确诊实验。
辨别确诊
DR. Kalpathy S. Krishnamoorthy：我在该患儿11个月时对其进行了体格查看。围产期无特别，前6个月正常，8-11个月呈现发育反常。患者无头面部变形，头围正常，肌张力增高。视觉查看正常，眼底状况不知道。患儿存在频频性惊跳反响。这没有引起爸爸妈妈的特别重视，但对咱们临床确诊有十分重要的含义。咱们依据首要临床体现和查看成果给出以下辨别确诊。
首要，该患儿首要体现之一为发育缓慢。发育缓慢可为非发展性（停止性）病因或发展性（神经退行性）神经体系疾病所造成的。一般来说，非发展性疾病的患儿存在发育缓慢，但仍可坚持其本身的发育轨道；但发展性疾病患儿发育会呈现阻滞不前，然后彻底损失发育才能。两者体现之间存在重合，导致辨别上的困难。需求经过时刻随访和细心评价以辨别。
儿童发育缓慢的发作率约为1〜3％，可为局部性或全身性的。50〜60％患儿有明晰病因；最常见发育缓慢的原因是围生期损害，染色体反常，脑部变形，中毒和自闭症谱系疾病。代谢性疾病仅占发育缓慢病因的1%-3%。以本例患者现在的体现，尚不彻底清楚其是哪一种原因的。
患儿第二个首要体现是因为强直和痉挛所造成的肌张力显着增高，该患儿双侧巴氏征阳性。巴氏征阳性可因为双侧大脑皮层，基底节，中心白质，脑干传导通路上病灶所造成的，标明双侧皮质脊髓束受损。92-93%的正常新生儿巴氏征均为阳性。一般来说其在新生儿中的临床含义，需结合详细临床状况来解说，如不对称性，反射增高或伴有阵挛。
发育缓慢和痉挛的非发展性病因
首要考虑的确诊对错发展性疾病，如脑瘫。这是一个有争议的术语，包含脑前期发育阶段损害所造成的的运动妨碍综合征。其最常见类型痉挛性脑瘫分类取决于病灶损害的散布，如是否为痉挛性双瘫（如囊性脑室周围白质软化），痉挛性四肢瘫
（例如，缺血缺氧性损害），或痉挛性偏瘫（例如，围产期卒中和变形）。脑瘫的病因分为产前性（60％），围生期（15〜20％），或产后性（10 ％）。绒毛膜羊膜炎及胎儿血栓性血管病变可导致脑瘫。一项研讨显现70〜90%脑瘫与MRI反常相关。另一项研讨显现在43%的脑瘫患者存在白质反常，虽然有12%的患者MRI正常。美国神经病学协会攻略引荐MRI神经印象学评价作为脑瘫和全身型发育缓慢的初始确诊评价。Dr. Rapalino，你能谈谈该患者MRI体现的辨别确诊么？
Dr. Rapalino：该患儿呈现丘脑部位MRI反常的辨别确诊包含遗传性代谢疾病，如GM1/GM2型神经节苷脂堆积病，Krabbe病，既往缺氧缺血性脑病所造成的的损害，感染（如甲型H1N1病毒相关性脑炎），低血糖性脑病等。
神经节苷脂堆积病患者MRI体现包含腹侧丘脑T2加权像低信号和T1加权像高信号，基底节核团T2加权高信号以及白质髓鞘发育不全。依据MRI印象学体现很难辨别婴儿型GM1和GM2神经节苷脂堆积病。婴儿型Krabbe病印象学体现可能与GM1和GM2神经节苷脂堆积病体现相似，但其丘脑和基底节较少劳累，而往往呈现胼胝体病灶。虽然该患儿印象学体现可由缺氧缺血性脑病，病毒性脑炎，或低血糖性脑病等所造成的，但其临床体现不支撑。
Dr. Krishnamoorthy：该患儿前期发育正常，结合MRI体现，不支撑非发展性疾病，如脑瘫。许多遗传和神经代谢性疾病与脑瘫体现相似（表1），但该患者没有这些疾病的典型特征，不作为作为该患儿的辨别确诊。
表1. 与脑瘫体现相似的遗传代谢性疾病
戊二酸尿症I型
Lesch–Nyhan综合征（也称自毁容貌综合征）
3-甲基戊二酸尿症
丙酮酸脱氢酶缺少症
丙酮酸羧化酶缺少症
细胞色素C氧化酶缺少症
精氨酸酶缺少症
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺少症
HHH综合征（高鸟氨酸血症-高血氨血症-同型瓜氨酸尿症综合症）
琥珀酸半醛脱氢酶缺少症
肌酸转运体缺点
亚硫酸盐氧化酶缺少症
钼辅酶缺少症
多巴反响性肌张力妨碍
小儿神经轴干脆营养不良
遗传性痉挛性截瘫
共济失调毛细血管扩张症
Friedreich共济失调
代谢性和神经退行性疾病
关于该患儿，第二需求考虑的确诊是代谢性或退行性疾病。临床置疑此类疾病的确诊一般有如下征象，如发育阻滞，间歇性脑病，近亲结婚，癫痫发作，运动妨碍，视力或听力妨碍，过度烦躁不安或惊跳反响，认知功用下降，发作强直。该患儿呈现了一些上述体现。可经过一些临床征象辅佐辨别（表2）。
表2. 神经代谢性疾病的临床征象
头绪
反常体现
神经代谢性疾病
头发
卷发
Menkes病
头发细，脆
Hartnup病
秃头，掉发
精氨基琥珀酸尿症
生物素酶缺少症
甲状腺功用减退
皮肤
湿疹
苯丙酮尿症
光敏性皮炎
Hartnup病
斑驳迸发
同型胱氨酸尿症
鱼鳞癣
Refsum病
血管角质瘤
Fabry病
皮肤干
甲状腺功用减退
气味
霉味尿
苯丙酮尿症
枫糖浆味尿
枫糖尿症
出汗狐臭味
异戊酸血症
烂白菜味尿或体会
高甲硫氨酸血症
猫尿味尿
3-甲基戊二酸尿症
眼
晶状体
白内障
半乳糖血症；Lowe综合征；Fabry病
脱位
亚硫酸氧化酶缺少症；钼辅脢缺少症；同型胱氨酸尿症
角膜
云雾状
Hurler综合征 (粘多糖贮积症)；粘多糖贮积症IV型；岩藻糖苷贮积症
结膜
毛细血管扩张
共济失调毛细血管扩张症
视网膜
樱桃红斑驳
Tay–Sachs 病；Sandhoff病；GM1 型神经节苷脂贮积症；Niemann–Pick病（神经鞘磷脂堆积病）；Gaucher病；唾液酸堆积症I型
色素性视网膜病变
Refsum病；Zellweger综合征谱系疾病；Hunter综合征；泛酸激酶相关性退行性疾病；Cockayne综合征；Farber病；Lafora小体病；神经元蜡样脂褐质堆积症；线粒体疾病；棘红细胞增多症
视神经
萎缩
Krabbe病；异染性脑白质营养不良；Canavan病；Pelizaeus–Merzbacher病；过氧化物酶病
面部
变形
粘多糖贮积症；GM1型神经节苷脂贮积症；包容体病(粘多糖病II型)；唾液酸堆积症 (粘多糖病I型)；盐藻糖苷贮积症；先天性糖基化妨碍；戊二酸尿症II型；Cockayne综合征；甲状腺功用减退；过氧化物酶病
头部
巨子变形
Canavan病；Alexander病；巨脑型异染性脑白质营养不良；戊二酸尿症I型；D-2-羟戊基二尿症；Hurler综合征；Hunter综合征；Tay–Sachs 病
小头变形
苯丙酮尿症；甲基丙二酸尿症；瓜氨酸血症；神经元蜡样脂褐质堆积症；先天性糖基化妨碍；琥珀酸半醛脱氢酶缺点症；胆固醇生物组成妨碍性疾病；丝氨酸组成妨碍；亚硫酸氧化酶缺少症；钼辅脢缺少症；葡萄糖转运体-1缺少症；脑内叶酸转运体妨碍；Amish 致命性小头变形
内脏肥壮
肝脾肥壮
GM1 型神经节苷脂贮积症；Sandhoff病；
Gaucher’s病1型和2型；Niemann–Pick 病；
粘多糖贮积症；包容体病；半乳糖血症；
甘露糖贮积症；盐藻糖苷贮积症
骨骼
临床或放射学证明的变形
粘多糖贮积症；Gaucher’s病1型和3型；GM1 型神经节苷脂贮积症；甘露糖贮积症；盐藻糖苷贮积症；包容体病
多体系劳累
线粒体疾病；溶酶体病；过氧化物酶病；
先天性糖基化妨碍
其他
智障宗族史或脑瘫
神经代谢性疾病高危危险
近亲婚配
神经代谢性疾病高危危险
过度易激惹
Krabbe病
早发严峻癫痫
维生素B6依赖性癫痫；非酮症性高血糖；
亚硫酸氧化酶缺少症；钼辅脢缺少症；叶酸反响性癫痫；磷酸吡哆醛反响性癫痫；葡萄糖转运体-1缺少症；溶酶体病；过氧化物酶病；有机酸尿症和氨基酸尿症；鸟氨酸循环妨碍；生物素反响性癫痫；线粒体疾病；神经元蜡样脂褐质堆积症
间断性脑病
氨基酸尿症；有机酸尿症；鸟氨酸循环妨碍
各种代谢性和退行性疾病的发病年纪纷歧。大部分氨基酸，有机酸，尿素循环妨碍，和过氧化物酶体妨碍性疾病首要发作在新生儿期。在婴儿期呈现显着症状的疾病包含溶酶体贮积症（例如，Tay–Sachs 病，Krabbe病，Canavan病以及异染性脑白质营养不良），线粒体疾病（如Leigh病），葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）缺少症，以及先天性糖基化妨碍。
该患者前期发育正常，后期呈现发育缓慢以及强直，高度置疑溶酶体疾病。可经过发育变形，骨骼改动以及内脏肥壮等特征来辨认溶酶体疾病，但该患者均没有上述体现。视网膜体现，如樱桃红斑驳和视神经萎缩，也可有助于确诊，但该患儿未行散瞳及眼底查看。
惊跳反响
该患者的特征性临床体现之一为频频呈现的惊跳反响，遭到声响影响时加剧。儿期的惊吓反响过度是过度惊厥（惊跳病）的一个特征。但该患儿的其他临床体现不符合该病的典型体现。在肌阵挛性癫痫发作，婴儿痉挛症，儿童缺血缺氧性脑损害和许多退行性疾病中呈现的肌阵挛癫痫的体现可与惊跳反响相似。
在溶酶体疾病中，婴儿型Tay–Sachs病（GM2型神经节苷脂堆积症或氨基己糖苷酶A缺少症）可发作特征性惊跳反响。在临床上，惊跳反响可自发性呈现，或经过听觉影响（听觉过敏）而触发，往往在患儿4个月之前就呈现。本例患儿显着的惊跳发作关于确诊该病是重要的头绪和依据。
小结
综上所述，作者支撑Tay–Sachs病的确诊，因为患者呈现显着的惊跳反响，伴有发育缓慢以及痉挛。进一步行血液溶酶体酶确诊学检测。
Dr. Krishnamoorthy的确诊
溶酶体病；Tay–Sachs病
确诊学检测以及有关医治的评论
Dr. Florian Eichler:溶酶体酶检测成果显现，患儿白细胞内氨基己糖苷酶A活性十分低（3.2％;正常规模> 50.0％）;其它酶的水平在正常规模内。其成果与Tay–Sachs病相符。基因学检测也证明了这一确诊。
该患儿存在氨基己糖苷酶A基因（HEXA）骤变，这一般见于婴幼儿型Tay–Sachs（c.1278insTATC），及外显子11移码骤变，后者是最常呈现在德系犹太人群中的骤变等位基因。此外，患儿还存在未成熟停止密码子（c.409C→T）骤变。这两种骤变使酶失活，并且在既往一例被确诊为Tay–Sachs病的患儿中呈现过。其他的骤变可能使酶的活性失活削减，导致较轻的一个亚型。因为成功施行筛查和种族间通婚率的添加，该病不再仅在犹太人群中发作。本例患儿混合性的种族布景，也反映了这一点。
氨基己糖苷酶缺少的Tay–Sachs病患者呈现神经节苷脂GM2降解妨碍，导致其在神经元内过度堆积。也会影响婴儿期正常的髓鞘发育，导致患儿在1岁以内就呈现进行性无力以及运动才能损失。只要一半的患儿可以独坐，而另一些已学会独坐的患儿，也会在1年内损失这种才能，例如本例患儿。前期呈现过度的惊跳反响是确诊该病特异性的标志。
Tay–Sachs病患儿中位生存期为47个月，包含骨髓移植在内的医治办法显现对改动疾病天然病程无效。最首要是对症运用抗惊厥以及抗癫痫药物医治。本例患儿随时刻推移呈现肌肉痉挛和抽搐，睡觉和呼吸困难加剧。
咱们面临着巨大的姑息医治的需求。与其他要挟生命的缓慢儿科疾病相似，Tay–Sachs病儿童也可以从前期姑息医治专业人员的医治中获益。该患儿家族回绝放置胃管，即便经过频频的家访和临终关怀的支撑，患儿的临床病程的发展对家庭造成了极大的苦楚。该患儿在28个月时逝世，并进行了尸检。
病理评论
Dr. Matthew P. Frosch:患儿逝世时体重为8.2kg（<第5百分位数），身高为87cm（约第50百分位数）。双肺呈现细菌性肺炎，尸检组织培养显现肺炎链球菌和流感嗜血杆菌感染。无其他特别发现。尸检脑重1238克，稍重于预期分量。脑沟回正常，与其他区域比较，小脑和胼胝体的体积削减。脑外观反常，呈粉红充血貌，白质部分的改动与外观改动相似（图2A，2B）。脑全体结构，包含皮质和皮质下结构正常。
显微镜检：大脑皮层以及其他一切灰质核团神经元显着反常，选用Luxol-fast-blue染色显现胞浆内很多反常物质集合（图2D）。显着激活的星形胶质细胞与充满了集合物的神经元稠浊存在。大部分脑区内星形胶质细胞内无反常物质集合。弥漫性胶质细胞增生，部分激活的星形胶质细胞与反常的神经元细胞并排靠紧（图2G）。皮层下白质显现显着的髓鞘纤维脱失，伴有极活泼的反响性星形胶质细胞增生。血管周围无反常细胞的集合，少数反常物质集合于激活的星形胶质细胞中。
肉眼调查大脑半球后部皮层深部存在裂缝（图2B）。镜检显现这些区域呈现显着反常物质集合的细胞。在皮质表层，仍保存神经纤维网络的完好性，虽然呈现了很多神经元胀大和反响性胶质细胞增生。但是在深层的激活的星形胶质细胞中呈现了Luxol-fast-blue染色阳性的反常物质集合。这标明，疾病损害越重，细胞逝世越多，终究也导致星形胶质细胞内反常物质集合。
脊髓也显着劳累，前角，后角，Clarke柱神经元内均有反常物质集合（图2F）。下行的皮质脊髓束显现显着苍白，但后角上升纤维相对完好，这标明外周神经纤维劳累较少（图2C）。小脑显着萎缩，灰白质分界不清。显微镜下显现一切神经元细胞内均有反常物质集合，包含浦肯野细胞，颗粒细胞和星状细胞。浦肯野细胞的树突棘也显着劳累（图2E）。
大脑皮层及其他脑区电子显微镜检显现，虽然全体神经元结构不完好，但可明晰看到同心膜板层小体（图2H）。没有依据显现心肌细胞或肝细胞内有相似物质集合。整体而言，该患者尸检大体体现，显微及超微结构体现均与神经节苷脂贮积症相符。虽然其形态学特性并不特异，但彻底符合GM2型神经节苷脂堆积症（Tay–Sachs病）的确诊。
Dr. Nancy Lee Harris （病理科）：该患者的儿科医生今日在这里。请问您对该患者的医治有什么定见？
Dr. Roger Spingarn（儿科，波士顿儿童医院和牛顿韦尔斯利医院）：作为一名儿科医生，对我来说这是一例适当难的病例。咱们需求树立姑息医治的模型协助患儿度过疾病最终阶段，这对儿科医生来说是不常见的。咱们期望借此方法为患者提供有庄严的逝世方法，尊重患者家族的志愿。
Dr. Harris:咱们还有其他问题吗？
Dr. Drucilla J. Roberts (病理科):对母体胎盘进行病理学查看了吗？依据我的经历，大部分状况下，患者母亲在妊娠期间会呈现胎动削减，以及轻度的胎儿成长受限。其间任何一项体现都应该对胎盘进行病理解剖。大部分溶酶体贮积症会呈现胎盘的反常。
Dr. Harris: 咱们不知道该病例中是否进行了胎盘的病例查看。
Dr. Verne S. Caviness (神经科): 从细胞生物学的视点对早发的惊跳反响有什么解说吗？
Dr. Krishnamoorthy:纽约大学医学院Edwin Kolodny博士在上世纪70年代报导了一例Tay–Sachs病婴儿患者，选用高尔基染色后发现神经元细胞轴突丘上巨神经突的构成，这一发现被随后其他几个研讨所证明。与该种改动相随同呈现的是轴突突起生成数量的添加。这些改动或可解说显着的惊跳反响。
解剖学确诊
Tay–Sachs病（GM2型神经节苷脂贮积症）
