因为子宫内膜间质肉瘤较稀有且异型性高，研讨者们对它的流行病学、发病机制以及分子病理学方面知之甚少。因而咱们缺少对这种疾病的全面了解和有用医治有段。本文对低等级子宫内膜间质肉瘤（简称ESS）、未分解子宫内膜间质肉瘤（简称UES）的分子机制、现在医治战略及研讨远景进行总结。（英文原文于2014-08-13宣布于Cancer Letter）。
病理生理学
子宫内膜间质肉瘤是一种稀有的子宫肿瘤。起源于子宫间质的肿瘤占一切子宫恶性肿瘤的份额小于5%，而子宫内膜间质肉瘤更是不到子宫内膜间质肉瘤的10%。
2013年世界卫生安排将子宫内膜间质肉瘤分为三类，即非侵袭性子宫内膜间质结节（鸿沟完好的良性肿瘤，组成细胞与正常子宫内膜间质细胞相像，简称ESN）、低等级子宫内膜间质肉瘤（组成细胞与前者类似，但肿瘤具有低度恶性呈浸润性成长，简称ESS）、未分解子宫内膜间质肉瘤（简称UES）。
此分类办法并非依据核分裂数，而是细胞核多形性与核坏死来区别ESS与UES。这种确诊与界说规范的改动需求研讨者细心辨别ESS与UES。界说严厉的微观分类规范（如核异型性）有助于猜测肿瘤的复发。
未分解肉瘤的细胞异型性较高，与子宫内膜肉瘤在形状学上无类似之处。能够依据细胞核形状均一或多形分红不同亚型。低等级ESS患者的5年生计率在68%到100%之间，而UES患者的5年生计率显着下降。
医治办法
现在没有树立ESS/UES规范并体系的医治攻略。
现在子宫内膜间质肉瘤的首要医治手法是经腹子宫切除术。双侧输卵管卵巢切除术或保存卵巢术的效果仍然存在争议。淋巴结打扫术并没有给患者带来生计获益。手术切除原发肿瘤后，患者还需承受放疗或化疗等术后辅佐医治。可是，大多数状况下术后化疗扮演着姑息医治的人物，并不能彻底治愈肿瘤。
虽然有相关研讨指出ESS和UES表达了酪氨酸激酶按捺剂针对的分子靶点，可是仅有少量子宫肉瘤患者对伊马替尼医治有用。仅1例UES患者对伊马替尼的医治呈现时刻短的有用期。相反，一项在52位ESS患者和13位UES患者中展开的、运用免疫组化和分子剖析技能研讨酪氨酸激酶按捺剂潜在靶点的回忆性剖析，其研讨成果高度质疑了酪氨酸激酶按捺剂在子宫内膜间质肉瘤中的运用。
此外，还有一些研讨报道了运用孕激素和芳香化酶按捺剂来医治ESS。孕激素与孕激素受体结兼并下调基因转录。芳香化酶按捺剂可有用按捺雄激素向雌激素的转化，而绝经后妇女的雌激素首要来源于雄激素前体物质，因而芳香化酶按捺剂可有用下降绝经后女人体内雌激素水平，然后消除雌激素对肿瘤成长的影响效果，并按捺子宫内膜腺体和间质增生。
Thanopolou教授等在文章中总结了相关实验成果，18位呈现复发或搬运的ESS患者承受芳香化酶按捺剂医治后，5位患者完全缓解，11位部分缓解，而激素替代疗法的副效果也得到了证明。另一方面，因为子宫肉瘤中雄激素受体的表达，也有一些实验呈现了与上述相反的成果。
虽然内排泄医治能够安稳病况、诱导缓解，咱们有必要着重的是内排泄医医治效首要取决于肿瘤激素受体是否为阳性。因而内排泄医治在ESS与UES中医治效果不同。ESS患者激素受体阳性率较高（40%~100%患者雌激素受体阳性，60%~100%患者雌激素受体阳性），内排泄医治效果较好。可是，简直一切UES患者激素受体为阴性，因而对内排泄医治并不灵敏。芳香化酶按捺剂，如来曲唑很有或许在未来成为一线医治或术后辅佐首要用药。
因为子宫间质肉瘤相对稀有，很难成功研宣布针对此病的分子靶向药物。因而咱们要更详尽的了解ESS和UES的分子病理生理学，然后将其他实体瘤的医治手法用于子宫间质肉瘤的研讨。
遗传学改动
子宫间质肉瘤首要体现的基因改动是t（7；17）（p15；q21）染色体易位。Koontz教授等在7p15与17q21的断点处发现两组锌指蛋白的交融，即JAZF1/JJAZ1基因交融。在ESS和ENS中呈现JAZF1/JJAZ1基因交融的概率较高，而且首要呈现在ESS肿瘤的一个亚型中，而UES简直不存在这种状况。
最近的一项研讨显现归入研讨的ESS患者有32%呈现JAZF1/JJAZ1基因交融，而无一例UES患者呈现这种状况。导致这种成果的或许原因有肿瘤安排搜集和保存办法的不同、检测手法的影响以及患者自身的差异。实验成果一起显现了ESS与UES之间的异质性，这种异质性需求大样本的研讨来进一步证明。
近期发现ESS的一种特定亚型呈现新的染色体易位，即t（10；17）（q22；p13），交融两种基因：YWHAE（编码14-3-3蛋白）以及FAM22A或FAM22B。具有YWHAE-FAM基因重排的肿瘤细胞在形状学上分解较好而且具有侵袭性。这种基因重排与肿瘤的预后和医治计划的挑选密切相关。
基因检测为辨别ESS和UES供给了协助，期望可进一步运用于临床上医治办法的挑选。
Wnt信号通路
ESS和UES中经典Wnt信号通路包含β-连环蛋白呈现失调。超越300个ESS的失调基因中，最严峻的是编码泌型弯曲相关蛋白4（SFRP4）和SFRP1的基因。SFRP4和SFRP1是Wnt信号通路的调理者。与正常子宫内膜增生安排比较，SFRP4在ESS和UES中表达下降，且在UES中表达更低。可是因为UES病例较少，这一成果需求进一步研讨来证明。
最近的研讨显现SFRP1表达下降并非由SFRP1发动子序列甲基化引起，必定存在其他机制导致这一现象。不同的SFRP蛋白与Wnt信号分子结合激活Wnt信号通路，终究导致胞浆内的散乱蛋白的激活、糖原合酶激酶-3β的按捺（一种催化β-连环蛋白磷酸化的酶）。
随后，未磷酸化的β-连环蛋白移位至细胞核，并与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF / LEF）构成复合物。后者是影响TCF / LEF介导基因表达的转录因子，并进一步激活许多影响细胞成长的基因表达。与正常子宫内膜增生安排比较，β-连环蛋白在ESS与US中表达增高，提示Wnt信号通路在肿瘤安排中激活（Fig. 1）。
别的，更多的β-连环蛋白由细胞质移位至细胞核而且与增殖目标Ki-67成正相关，在恶性程度较高的UES中上述状况特别显着。整体而言，SFRP4可调理细胞内的β-连环蛋白，按捺肿瘤成长。增殖目标例如Ki-67，可猜测ESS复发率较高。运用免疫染色的办法能够检测出40%的ESS肿瘤细胞核存在β-连环蛋白。这种办法或许可用于ESS的确诊，特别是辨别ESS与平滑肌肉瘤，后者肿瘤细胞核β-连环蛋白呈阴性。
可是Kildal教授发现82例ESS标本中60%肿瘤细胞核β-连环蛋白阳性，而31%的正常子宫内膜增生标本细胞核β-连环蛋白也呈阳性。因而运用这种办法并不能够必定的确诊或判别ESS预后。Kurihara教授发现UES中呈现β-连环蛋白和细胞周期蛋白D1的共同过表达。这种状况在ESN与ESS中非常稀有。近期，有报道指出细胞周期蛋白D1可作为确诊YWHAE-FAM22 ESS的免疫目标。
Fig. 1 子宫内膜间质肉瘤中Wnt信号通路表达失调。 （a）运用qRT-PCR技能显现SFRP4在ESS和UES中的表达水平显着低于子宫内膜增生安排。标本数：ESS n=10；UES n=4。图中数据标明平均值±规范差（*p＜0.05；** p＜0.01）。
（b）上图：反义SFRP4特异性探针原位杂交术显现增殖期子宫内膜的基质还有高量SFRP4的mRNA。子宫内膜腺细胞无此现象（箭头所示）。ESS和UES样本中SFRP4的mRNA含量显着下降。下图：免疫印迹法检测白腊包埋安排切片中的β-连环蛋白。ESS标本中可见细胞质染色，而UES标本染色首要存在于细胞核，证明β-连环蛋白向细胞核中移位。一切安排切片均运用苏木精染色。扩大倍数：600
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs），调控组蛋白的乙酰化与去乙酰化，然后影响染色质集合与对转录因子的灵敏性。不只组蛋白，其他细胞蛋白也存在这种表观遗传学改动的倾向。不同细胞蛋白的乙酰化与去乙酰化带来的遗传性影响远远超出咱们现在的知道。迄今为止，共辨别出HDACs亚型18种。其间绝大多数为锌依靠金属蛋白酶，分为I、II、IV型。III型则是NAD+ 依靠酶。因为II型（HDAC 4、5、6、7、9和10）一起存在于细胞核和细胞质，按捺II型需求广泛底物效果。
鉴于一切ESS肿瘤均表达HDAC2，且超越80%样本免疫强阳性即HDAC2过表达，因而HADC与ESS及UES有着某种特别联络（Fig. 2）。虽然HADC1与HADC2有着超越80%的同源性，而且同属与I型HADCs，可是与正常子宫内膜安排比较，HADC1并没有在所剖析的肿瘤安排中过表达。
Fig. 2 HDAC2在子宫内膜间质肉瘤中表达失调。运用HDAC2特异抗体进行免疫组化染色，成果在子宫内膜增生安排细胞中HADC表达呈弱阳性乃至阴性。仅子宫内膜腺细胞核呈强阳性。相反，ESS和UES样本均呈强阳性。扩大倍数：400
经过荧光激活细胞分选法（FACS）能够发现，运用丙戊酸钠按捺HDAC2表达后，细胞成长遭到显着按捺并伴随着G1期阻滞与S期细胞的显着削减。值得注意的是，ESS-1细胞的成长按捺首要因为按捺细胞增殖而非凋亡。运用HDAC2特异性siRNA转染后的细胞进行的对照研讨证明，丙戊酸钠对ESS-1细胞的影响首要归咎于HDAC2的按捺。
I型与II型HDAC有用的按捺剂—伏立诺他在研讨中的运用，进一步证明晰HDAC在ESS与UES中的效果。伏立诺他作为锌离子螯合剂与组蛋白去乙酰化酶活性中心直接结合，阻断酶的催化位点。细胞学方面，伏立诺他好像存在细胞类型特异性，首要经过激活细胞凋亡、激活细胞自噬机制以及按捺细胞成长等手法按捺多种肿瘤细胞，并在微摩尔浓度规模就可达到此效果。
伏立诺他经过搅扰HDAC2、3、7，发动细胞凋亡机制，有用按捺子宫肉瘤细胞（MES-SA细胞系）成长。Fig. 3说明晰伏立诺他对ESS-1和MES-SA细胞系的有用性。与MES-SA细胞系相反，ESS-1细胞系CD10、细胞周期蛋白D1以及PTEN骤变阳性，p53阴性。
Fig. 3 伏立诺他按捺ESS和MES-SA肿瘤细胞系成长。用指定浓度的伏立诺他处理肿瘤，并别离于处理后24h、48h和72h测定细胞数。运用【3H】胸腺嘧啶摄取法检测细胞增殖状况。实验成果用经伏立诺他处理的细胞与【3H】胸腺嘧啶相结合的细胞数与未经处理的细胞数的百分比来标明。
伏立诺他与肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL/ APO-2L）联合运用，可显着增强对ESS-1和MES-SA的细胞毒效果 。给移植了MES-SA细胞系的裸鼠以50mg/公斤/天的规范打针伏立诺他三周后，实验的肿瘤较安慰剂组比较缩小了50%。肿瘤缩小首要由细胞凋亡引起。根据现在相关研讨的成果，伏立诺他抗肿瘤的机制的不同好像与细胞类型相关。机制的差异也或许因为伏立诺他的给药时刻、医治与最终细胞增殖剖析有一段时刻距离引起。
HDACIs医治ESS与UES
组蛋白去乙酰化酶按捺剂（HDACIs）是一类新药，有望医治血液肿瘤及多种实体瘤。美国食品药品监督管理局已同意两种HDACIs，即伏立诺他和罗米地辛，用于皮肤T细胞淋巴瘤医治。罗米地辛是一种前体药物，在体内开裂二巯键后才可成为活性物质，还可用于医治外周T细胞淋巴瘤。Grassadonia教授和Anne教授等人最近报道，羟肟酸基HDACIs包含帕比司他（LBH589）和belinostat（PXD101），也可有用医治多种血液肿瘤和实体瘤。
最近，全面总结不同HDACIs独自医治或联合医治实体瘤的临床实验成果的文章现已宣布。虽然现在伏立诺他和罗米地辛用于T细胞淋巴瘤医治，很多体表里研讨标明它们也可有用医治其他实体瘤。Qiu教授和Slingerland等人对HDACIs医治实体瘤的临床实验进行了具体总结。表1具体介绍了已结束的HDACIs单药医治实体瘤的临床实验状况。
现在临床实验中没有观察到患者承受HDACIs呈现完全缓解，许多患者的状况是部分缓解和疾病安稳。临床研讨显现HDACIs对乳腺癌、大肠癌以及非小细胞肺癌患者效果并不显着。伏立诺他和罗米地辛与其他化疗药物或放射医治联合运用可增强效果。可是这些医治手法在某些患者身上副效果更大。
表1 HDAC按捺剂单药医治实体瘤的临床实验
用药/肿瘤类型
实验阶段
患者人数
效果
榜首作者/时刻
（A）伏立诺他
胃肠癌
I
16
7 SD （＞8周）
Doi 2012
晚期实体瘤
I
57
12 SD，1 PR
Ramalingam2010
晚期前列腺癌
II
27
2 SD
（84和135天）
Bradley 2009
实体瘤
I
18
9 SD，9 PD
Fujiwara 2009
胶质母细胞瘤
II
66
PFS 6m 9/52
Galanis 2009
晚期肿瘤
I
25
Munster 2009
复发NSCLC
II
16
8 SD
（TTP：中位2.3m）
Traynor 2009
甲状腺癌
II
19
9 SD
（TTP：中位24w）
Woyach 2009
复发/搬运头颈部肿瘤
II
12
3 SD，1 PR
（未确定）
Blumenschein2008
搬运性乳腺癌
II
12
4 SD（4-14m）
Luu 2008
卵巢上皮癌或腹膜癌
II
27
1 PR，9 SD
（2 PFS＞6m）
Modesitt 2008
复发/搬运乳腺癌
大肠癌或NSCLC
II
16
8 SD
（TTP：中位33.5d）
Vansteenkiste2008
间皮瘤
I
13
2 PR，4 SD
Krug 2006
晚期肿瘤
I
23
PR 1/14，SD 2/14
Rubin 2006
晚期肿瘤
（血液/实体：50/23）
I
73
1 CR，5 PR
（2未确定），16 SD
Kelly 2005
（B）罗米地辛
甲状腺癌
II
20
13 SD
Sherman 2013
头颈部肿瘤
II
14
2 SD
Haigentz 2012
复发脑胶质瘤
I/II
8/35
中位PFS 8w，1例6m
Iwamoto 2011
前列腺癌
II
25
2 PR≥6m
Molife 2010
SCLC
II
16
3 SD 中位PFS1.8m
Otterson 2010
大肠癌
II
25
4 SD
Whitehead 2009
肺癌
II
18
9 SD
Schrump 2008
肾癌
II
25
1 CR
Stadler 2006
（C）Belinostat
不行切除肝癌
I/II
54
中位PFS 2.64m
SD 45.2%
Yeo 2012
复发/难治胸腺上皮瘤
II
41
PFS 6m 46%
Giaccone 2011
卵巢上皮癌
II
32
中位PFS 2.3m SD9/15
Mackay 2010
卵巢微乳头瘤
中位PFS13.4m SD2/12
晚期难治性胸膜间皮瘤
II
13
2SD 中位PFS1m
Ramalingam 2009
晚期难治实体瘤
I
46
18 SD
Steele 2008
（D）帕比司他
难治性搬运性肾细胞癌
II
20
无
Hainsworth 2011
（E）Entinostat
搬运性黑色素瘤预处理
II
28
7SD（4/3）
中位TTP（55/51d）
Hauschield 2008
只要少量研讨论述了HDACIs妇科肿瘤中的积极效果。Dowdy教授等人发现HDAC按捺剂曲古抑菌素A（TSA）和紫杉醇可协同诱导子宫内膜肉瘤细胞株凋亡。一些独立研讨显现I型HDAC（HDAC1，2和3）与子宫内膜癌和卵巢癌的预后呈负相关。风趣的是，经过基因缄默沉静按捺I型HDAC表达，特别是HDAC3可有用按捺卵巢肿瘤细胞成长。
现在许多研讨HDACIs独自医治或联合医治、针对多种血液肿瘤和实体瘤的的临床实验正在进行。现在现已敞开的临床实验中最常运用的HDACIs包含：伏立诺他（n=57），帕比司他（n=41）， 罗米地辛（n=23），丙戊酸（n=22），entinostat（n=9）和belinostat（n=6）。
定论与展望
在曩昔十年里，关于ESS和UES的研讨显着增多。虽然如此，咱们对二者的分子机制与医治战略的了解仍然非常有限。为树立有用体系的医治，研讨者需求深入探讨肿瘤的分子病理生理学与细胞生物学。鉴于ESS和UES的稀有性，咱们能够称之为“孤儿病”。因为研制孤儿病新药的科研经费紧张而且研制时刻较长，用于医治其他实体瘤的化疗药物可测验用于医治ESS和UES。
针对不同信号通路的靶向药物的研讨或许会供给新的医治手法。一些搅扰根底机制的体外研讨，例如，诱导细胞凋亡或按捺细胞分解，为往后的根底研讨或临床实验供给了方向。
很多体表里研讨证明HDAC按捺剂不管独自用药仍是联合用药，均可有用医治多种恶性肿瘤。他们经过相加或协同效果来进步原有医治办法的效果。美国食品药品监督管理局已同意一部分HDAC按捺剂用于医治皮肤T细胞淋巴瘤。更重要的是，这种药物用量少副效果轻。
多个体表里研讨包含临床实验现已证明伏立诺他抗肿瘤的有用性。前期的体内与体外研讨也发现伏立诺他可有用按捺子宫内膜间质肉瘤细胞（ESS-1和MES-SA）。根据这些前期临床数据，咱们期望能够进一步研讨HDAC按捺剂在妇科肿瘤特别是子宫内膜间质肉瘤中的效果。
