研讨布景
临床上经常用抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素对脓毒症进行医治。有研讨证明，当β-内酰胺的稳态血药浓度高于病菌最小抑菌浓度（MIC）的 4 倍时，其有效性会得到进步。可是，在脓毒症医治过程中，其散布容积的改动（白蛋白削减、毛细血管渗透性添加及细胞外容积增多）和肾脏铲除率的添加，都会导致抗生素在体内血药浓度的削减。
有文献标明，运用β-内酰胺类抗生素中的碳青霉烯类或许哌拉西林/他唑巴坦医治可下降发病率与逝世率。可是，一些后来的随机对照实验（RCT）显现延伸美罗培南或许哌拉西林/他唑巴坦输注时刻对治好或许缓解疾病（并非逝世率）并没有很大的影响。可见，延伸抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素输注时刻与逝世率之间的联系还需求进一步证明。
为此，来自希腊以及美国的研讨人员经过 Meta 剖析对延伸抗假单胞菌β-内酰胺 (碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类) 输注时刻是否能下降脓毒症的逝世率的随机对照实验进行了体系点评，并于 2018 年将成果宣布在了《The Lancet》上。
研讨办法
两名研讨者独登时检索了到 2016 年 11 月的 Pubmed、Scopus 和 Cochrane 图书馆上的临床实验，并将比较抗假单胞菌β-内酰胺延伸输注（继续 ≥ 3 小时或 24 小时接连输注）与短期输注（推注 ≤ 60 分钟或接连输注）医治脓毒症的逝世率或临床效果的研讨归入此次剖析。假如研讨为非 RCT、两组运用的抗生素不同、未报导逝世率或临床效果，仅报导了药代动力学（PK）/药效动力学（PD）结局，入组或随机分组的患者少于 10 例患者，则被扫除在本次研讨之外。首要结尾为恣意时刻点的全因逝世率。
研讨成果
1. 归入文献特色总结
研讨人员共辨认和挑选了 2196 篇文献，其间有 22 项临床研讨（1876 例患者）归入到了此次的 Meta 剖析中。这些 RCT 归入了具有不同年纪、不同地域、急性生理学与缓慢健康点评（APACHE）II 评分、脓毒症严峻程度和肾功用等的患者。
对这些归入文献的特色进行汇总发现，医院内肺部感染为此研讨中常见或仅有的当选原因。革兰阴性细菌为首要病菌，肠杆菌科及非发酵革兰阴性菌的发作频次在不同的研讨中有所不同。在大大都研讨中，大部分（高达 81%）的患者患脓毒症的病因不知道。抗生素的每日总剂量在个别研讨内和之间都有所改动。
2. 延伸抗假单胞菌β-内酰胺输注时刻可下降脓毒症逝世率
17 项研讨（1597 例患者）供给了逝世率相关的数据，其间 4 项研讨报导了 30 天逝世率，3 项研讨报导了住院逝世率，5 项研讨报导了重症监护室逝世率，还有 12 项研讨没有指明逝世发作的时刻。整体来说，相较于短期输注，延伸抗假单胞菌β-内酰胺的输注时刻能削减脓毒症的全因逝世率（RR 0.70，95% CI 0.56-0.87，图 1）。未观察到异质性（p = 0.93, I2= 0%)，漏斗图与 Egger 测验（P = 0.44）证明晰此研讨没有宣布偏倚。
当归入了满足数量的研讨或患者时，简直一切的亚组及敏感性剖析均显现，与短期输注比较，延伸输注给药方法有下降全因逝世率的趋势。剖析包含了开放性实验研讨、充沛或非充沛的随机数量、充沛或非充沛的分配躲藏、接连输注、服用抗生素、两组运用不同剂量或负荷剂量等，成果都标明晰延伸输注能明显下降逝世率。比方，碳青霉烯亚组的森林图相同证明晰根据 PK/PD 优化碳青霉烯给药计划（延伸输注），明显下降脓毒症患者的逝世危险（RR 0.67, 95% CI 0.49-0.91，图 2）。
图 1 抗假单胞菌β-内酰胺延伸输注与短期输注后脓毒症患者逝世率的森林图
图 2 碳青霉烯亚组延伸输注与短期输注后脓毒症患者逝世率的森林图
研讨者以为抗假单胞菌β-内酰胺延伸输注对下降脓毒症逝世率的效果或许比此篇 Meta 剖析观察到的更好。原因如下：1. 归入剖析的一些 RCT 给短期输注组的患者运用了更高剂量的药物；2. 一部分归入的 RCT 的医治组与对照组均运用了较低剂量的哌拉西林/他唑巴坦（9-13.5 g)，远低于美国胸腔学会、美国流行症协会及生产商为医院内肺炎、中性粒细胞削减发热患者引荐的剂量（18 g）。
小结与展望
脓毒症患者延伸输注抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素医治的逝世危险比起短期输注下降了 30%。此次集体及敏感性剖析标明延伸输注抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素与下降脓毒症逝世率明显相关。虽然大大都研讨仅包含了重症监护室的患者，可是不扫除延伸输注时刻能使一切住院患者获益。因为较少 RCT 提到了临床治好率，而且临床治好率是一项比较片面的目标，所以此篇 Meta 剖析暂时未发现延伸输注时刻能进步临床治好率。因而，未来的研讨需求进一步的探寻抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素延伸输注与临床治好率、患者年纪、脓毒症严峻程度、肾功用以及本身免疫力等的联系。
点评专家：
山东省立医院呼吸内科主任 林殿杰教授
近年来，因为病原菌耐药性添加、最低抑菌浓度（MIC）升高以及新药研制缓慢，怎么经过优化药物办理来开掘现有药物的抗菌潜力成为焦点问题。其间，根据药代动力学（PK）/药效动力学（PD）理论的延伸输注给药战略关于进步时刻依赖性抗菌药物临床效果较为牢靠。
大都β-内酰胺类的抗菌效果具有时刻依赖性，因而，此类抗菌药物一般需求经过添加给药次数或延伸输注时刻来添加 fT＞MIC 以进步效果。临床上，常用β-内酰胺类医治脓毒症患者，这些患者的病理生理状况，例如肝肾功用不全、安排低灌注、免疫功用失调、进行肾脏代替医治等许多要素会导致药物的 PK/PD 参数发作改动，假如拘泥于惯例的接连性给药方法，往往效果欠佳。多项临床前和临床 PK/PD 研讨标明，β-内酰胺类药物的延伸输注或接连输注有利于添加药物的露出时刻，然后取得更优的临床结局。
在寻求效果的一起，还应统筹削减细菌耐药的发作。近年来，防耐药骤变浓度（MPC）和骤变挑选窗（MSW）等概念引起越来越多的重视。延伸输注时，应经过调整药物剂量，尽可能防止峰浓度落在 MSW 之内，且不行超越最低毒性剂量；或许经过联合用药以缩小乃至封闭 MSW，按捺耐药骤变菌扩增与富集。因而，在拟定医治计划时需从抗生素剂量、给药途径、给药距离和阶段等多个维度进行决议计划，怎么在进步临床效果和削减毒副效果之间到达平衡值得临床医师审慎考虑，也需求更多研讨数据协助判别与权衡。
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