多重耐药性革兰阴性菌感染的医治挑选有限。最近，联合医治得到了极大的重视。联合医治包含了多种活性药物，意图是完成各种抗菌药物之间的协同效果。
最新的Expert Review of Anti-infective Therapy上，研讨人员点评了联合医治对铜绿假单胞菌，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌，不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌的效果。尽管各种计划都取得了可喜的效果，但数据大多来源于体外协同效果的研讨。
尽管这些陈述标明联合医治的效果优于单药医治，但现在临床数据很少，首要是一些回忆性研讨，缺少前瞻性调查研讨。需求规划杰出的随机实验更好地说明各种组合计划的效果。该文总述了现在揭露宣布的文献的数据，为往后的研讨供给依据。
一、概述
对革兰氏阴性菌（GNB）感染运用抗微生物联合疗法是多年来争辩的焦点。支撑者的理由如下：两种抗微生物剂能够供给更广谱的覆盖面；能够防备耐药性的发生，体外实验标明两种抗生素具有协同效果还能够改进死亡率。事实上，重度革兰氏阴性菌感染如败血症和重症肺炎，好像有一个一致，那就是在初始经历性用药时即运用联合医治。
可是，联合医治不会改进终究的死亡率。 因而，现在广泛做法是依据细菌培育成果逐渐缩小抗微生物药物的覆盖面。至于避免耐药性的发生，比较难以证明，因为大多数临床研讨首要会集在临床效果和安全性。因而，这些研讨运用的样品量一般不足以得出关于耐药性的任何定论。
本世纪以来，耐药细菌株的呈现成为首要的要挟， 其间最值得注意的是简称为ESKAPE病原体：肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌属。
这些高度耐药的细菌中，后4种细菌均为革兰氏阴性菌。耐药性革兰氏阴性菌感染的发病率不断上升导致了运用广谱抗生素的恶性循环。因为抗生素自身是耐药性发生的驱动力，然后导致医治挑选的愈加有限。
因为新药物的匮乏，细菌的进化现已超越了咱们能有用应对的才能。 因而，现在大多数的研讨专心于扩展现有的抗生素的运用范围，而不是开发新的药物。
在这样一个多重耐药（MDR）又没有新的抗微生物剂的时代，联合疗法被从头提上研讨日程。在此篇总述中，研讨人员点评了运用联合疗法医治四种类型的MDR 革兰氏阴性菌的效果：铜绿假单胞菌，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE），鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。
二、铜绿假单胞菌
Safdar等对17篇已宣布的研讨陈述进行了荟萃剖析。该剖析设置的结尾事情是两种或更多种抗微生物剂的组合（首要是β-内酰胺类或氨基糖苷类独自和组合）是否下降了患者的死亡率和革兰氏阴性菌血症。成果发现，联合疗法对总死亡率没有影响。但是，关于铜绿假单胞菌群而言，联合医治能够显着下降死亡率。
最近，一项新的回忆性研讨剖析了联合医治对临床成果的直接影响。经过多变量剖析，研讨人员发现适宜的联合医治能够下降28天内的死亡率。
与此相反，其他的研讨呈现了彻底对立的成果。一项115例的铜绿假单胞菌菌血症患者的回忆性研讨标明，经历性联合医治能够改进30地利的生存率。但是，假如致病菌清晰，联合医治不是有利的。研讨还发现联合医治的安全问题也值得注意。肾毒性的发生率较高。
最近，Bowers等进行了一项世界多中心回忆性行列研讨，该研讨共有384名铜绿假单胞菌菌血症住院患者。研讨首要比较经历性联合医治和单药医治患者的临床结局。整体而言，两组患者的30天死亡率，住院死亡率和时刻死亡率无显着差异。假如病原体对一种抗生素灵敏，那么经历性联合医治无额定的获益。
鉴于现有文献，联合医治因为多药耐药铜绿假单胞菌引起的感染严峻很有吸引力。但大多数临床研讨没有对细菌的灵敏性进行分层。在体外，研讨人员能够经过棋盘格技能研讨联合化疗计划对耐多药假单胞菌感染的效果。但缺少体内研讨的数据。
根据β-内酰胺的联合医治是最常用的。在一项研讨中，替卡西林，妥布霉素，利福平三重组合对33株测验菌株表现出协同效果。其间有8株为替卡西林和/或妥布霉素耐药。
在另一项研讨中，运用棋盘格技能，对12株耐多药细菌和13株铜绿假单胞菌菌株进行体外剖析，以点评头孢他啶和妥布霉素，哌拉西林/他唑巴坦和妥布霉素，亚胺培南和妥布霉素，亚胺培南和isepamycin ，亚胺培南和环丙沙星，环丙沙星和妥布霉素组合的协同成效。
成果发现头孢他啶和妥布霉素，哌拉西林/他唑巴坦和妥布霉素组合表现出最高的协同效果份额（分别为67%和50％）。64例法国医院ICU的患者感染了除黏菌素外都耐药的铜绿假单胞菌。头孢吡肟和阿米卡星的组合在体外呈现出高度协同效果。
1、根据多粘菌素的联合医治，利福平和多粘菌素B对一切菌株都有协同效果。一项体外研讨测验了35 MDR铜绿假单胞菌菌株，发现多粘菌素E和利福平的组合呈现彻底协同效果；粘菌素与美罗培南或阿奇霉素的组合对铜绿假单胞菌株无显着效果影响。此外，多粘菌素E和头孢他啶的组合对多药耐药铜绿假单胞菌是协同效果的。
最终，利福平丁胺卡那霉素，多粘菌素B的三联组合在24小时获得了最高灭菌活性（70％），灭菌活性第二位的是美罗培南-丁胺卡那霉素，多粘菌素B（60％）。
2、根据利福平的联合医治计划， Korvick等进行了一项多中心前瞻性研讨。共有121例β-内酰胺和氨基糖苷类药物的患者，联合利福平或没有联合。成果发现两组无统计学显着差异。利福平在联合医治假单胞菌感染中的临床效果需求进一步的临床研讨。
大环内酯类药物在体外的协同效果。研讨人员测验了阿奇霉素和克拉霉素与其他抗生素组合对300株 MDR病原菌的效果。其间克拉霉素和妥布霉素是对绿脓杆菌和最活泼的组合，按捺了58%细菌株。
3、根据磷霉素的联合医治计划。在一项大型磷霉素医治的多药耐药的革兰氏阴性感染的临床和微生物学效能的陈述中，Falagas等总结了对23篇微生物学研讨文献，其间包含1859株 MDR 革兰氏阴性菌株。
其间耐多药铜绿假单胞菌对磷霉素的灵敏率，有7项研讨超越90％ ，有4项研讨在50%和90％之间（累计灵敏性30.2％）。磷霉素与β-内酰胺类，氨基糖苷类和喹诺酮类的组合对53.5％的多药耐药铜绿假单胞菌呈现出协同效果。
三、碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)
CRE在曩昔几年已成为一大要挟。产碳青霉烯酶克雷伯菌（KPC），起源于美国，现在在各大洲都有报导，特别是在亚洲国家患病率显着添加。这些细菌感染会引起高死亡率和医疗本钱。运用联合疗法医治CRE，包含KPC的依据概述如下。
1、体外实验
Pournaras等点评了替加环素，独自或联合多粘菌素及美罗培南的活性。共8株产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）肠杆菌科细菌参加了点评：4株肺炎克雷伯菌，2株大肠埃希菌，2株大肠杆菌， 1株暗沟肠杆菌和1株粘质沙雷氏菌。
研讨人员发现，替加环素和美罗培南联合医治并非对一切8株细菌都发生协同效果。但是，替加环素和多粘菌素E的组合在大多数的时刻距离和浓度下可杀灭一切菌株。
至于以碳青霉烯为根底的组合，最近的一项研讨报导了在体外亚胺培南和粘菌素联合运用对42株产β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的活性。这项研讨的定论是，该组合表现出对粘菌素耐药菌的强壮灭菌活性。
双碳青霉烯类医治CRE菌株的计划最近引起了重视。Bulik等研讨人员运用厄他培南与多尼培南组合调查其对KPC菌株的活性。研讨人员用了两个模型，分别为体外稳定的模型和小鼠大腿感染模型。
研讨成果标明，联合医治计划的效果强于单一医治计划。有一种理论是厄他培南是自杀性底物，这标明联合计划的活性首要是因为厄他培南和碳青霉烯酶之间的相互效果。碳青霉烯酶对厄他培南的优先亲和力导致了酶的耗费，留下高浓度的多利培南在生物体邻近，以发挥其效果。
磷霉素也已与其他药物组合医治CRE。研讨人员检测了磷霉素和美罗培南，多粘菌素或庆大霉素组合的抗菌效果。共有17株产KPC肺炎克雷伯菌菌株参加了检测。成果如下：协同与美罗培南的组合对65％的检测菌有用，与多粘菌素的组合对12％的检测菌有用，与庆大霉素的组合也是12％。整体而言，一切的组合与单纯磷霉素比较都提高了灭菌活性。
2、临床材料
累积的经历支撑对感染CRE的患者运用联合医治。一些回忆性和前瞻性调查性研讨发现，联合医治能够显着改进患者的死亡率和整体临床预后。这些研讨大多数是针对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌。
榜首个回忆性剖析包含41例产KPC肺炎克雷伯菌菌血症。研讨发现联合医治与生存率相关。最常用的联合医治计划为：多粘菌素E，多粘菌素B或替加环素结合碳青霉烯类抗生素。
在另一项总述中， Tzouvelekis等得出的定论是：在由肺炎克雷伯菌和其他耐碳青霉烯类细菌感染的严峻患者中，联合医治的效果优于单药医治。医治的失利率也较低。碳青霉烯类与粘菌素或与氨基糖苷类的组合要显着优于单要医治。
迄今为止最大的回忆性行列研讨，剖析了125例产KPC肺炎克雷伯菌菌血症患者的医治成果。30天整体的死亡率为42％，单药医治患者的死亡率显着高于联合医治组。美罗培南组合与较低的患者死亡率相关。
榜首个前瞻性调查研讨剖析了产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌菌血症患者的临床成果。研讨发现承受两个活性药物联合医治的患者死亡率最低。这些药物中一个是碳青霉烯类，其它是粘菌素或氨基糖苷类。
其他三个亚组研讨中，死亡率是类似的。包含承受一种活性药物医治的患者（27%）；恰当或不恰当的经历医治。另一项前瞻性研讨包含了53例产KPC肺炎克雷伯菌菌血症患者，该研讨也发现20例承受联合计划的患者临床预后要好。
四、多重耐药鲍曼不动杆菌
只要少数研讨点评了联合医治不动杆菌时耐药性发生情况。并且没有依据标明联合医治下降了耐药性发生的危险。联合药物对多药耐药鲍曼不动杆菌的活性首要来自体外或动物的体内研讨，这并不一定能够转化为临床上的有用性。因而，现在没有满足的临床数据支撑运用任何特定组合的联合医治鲍曼不动杆菌感染。
1、根据碳青霉烯的计划
舒巴坦与碳代青霉烯在体外实验中能够对立多药耐药鲍曼不动杆菌。这种组合的有用性在四个多重耐药不动杆菌菌血症的危重患者中得到证明。
还有一项回忆性研讨纳入了55例耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者。研讨成果标明，碳青霉烯类抗生素氨苄西林舒巴坦组的死亡率（31％）低于加氨基糖苷类（50％）或独自的碳青霉烯类抗生素（58％）。
碳青霉烯类也与氨基糖苷类组合运用。在小鼠肺炎模型中，亚胺培南加妥布霉素的联合疗法比独自疗法更有用。但是，在另一项动物研讨中，亚胺培南和丁胺卡那霉素的联合运用比单药治效果要差。这或许是因为药物-药物相互效果导致了药代动力学和药效学的下降。
另一个根据碳青霉烯的，在体外协同效果的组合是亚胺培南利福平。在一项小样本研讨中，该计划并没有体现出临床好处。最终，许多根据碳青霉烯的组合没有对产β-内酰胺酶鲍曼不动杆菌的活性，包含美罗培南和氨曲南，亚胺培南和替加环素。
2、根据替加环素的计划
替加环素独自或组合疗法现在正广泛地用于多药耐药鲍曼不动杆菌的医治。在体外，替加环素与抗微生物药物的联合医治无显着效果。但是，替加环素与阿米卡星在针对鲍曼不动杆菌感染时体现出协同效果。
一项回忆性剖析纳入了33例碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌感染者。这些患者承受替加环素独自或与其他抗生素联合医治至少3天。研讨人员发现，联合医治比单药医治有更好的效果。但是，这些成果没有被其他研讨证明。
3、根据多粘菌素E的计划
根据多粘菌素E医治多药耐药鲍曼不动杆菌的研讨只要有限的体外研讨和小规模病例报导。研讨中最常见的组合是与利福平，碳青霉烯类和替加环素的联合。粘菌素和替加环素的组合效果最好。
4、根据米诺环素的计划
米诺环素和多粘菌素E的组合， 米诺环素和美罗培南的组合在一项体外研讨中对多药耐药鲍曼不动杆菌菌株起协同效果。
五、嗜麦芽窄食单胞菌
嗜麦芽窄食单胞菌是一种普遍存在的有机体。现在的一线医治是复方新诺明。其他药物包含替卡西林-克拉维酸，新一代的氟喹诺酮类和四环素衍生药物（替加环素和米诺环素）。假如患者兼并有严峻败血症，粒细胞削减，或多种微生物感染，或当不能耐受磺胺类药物，联合医治是榜首挑选。
来自多个研讨的数据标明，多种抗生素组合针对该细菌株具有体外协同效果。这些组合包含甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑的组合，替卡西林-克拉维酸，环丙沙星，头孢他定，多粘菌素B和利福平。
在临床上，Falagas等对关于嗜麦芽窄食单胞菌不同医治办法的研讨进行了总述。一些病例陈述和病例系列报导提到了联合医治，其间最常见的组合为环丙沙星，替卡西林-克拉维酸或头孢他啶与其他抗菌剂。
近来，一项抗微生物药物组合的体外活性测验各种组合对206株嗜麦芽窄食单胞菌的活性。甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑和米诺环素被认为是首选药物。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，替卡西林-克拉维酸，头孢他啶与丁胺卡那霉素，替卡西林-克拉维酸与丁胺卡那霉素对大多数复方新诺明耐药株体现出协同效果。
最终，在一个病例陈述中，静脉注射强力霉素和雾化吸入粘菌素治好了嗜麦芽窄食单胞菌感染的呼吸机相关性肺炎复发性患者。该患者用复方新诺明初治失利。
因大多数的组合医治计划只在体外或病例陈述中得到点评。仍需求进一步的临床研讨以辅导嗜麦芽窄食单胞菌感染的医治。
六、专家谈论
联合医治革兰氏阴性菌感染尽管只在体外和动物实验中有用，未能显着改进患者的预后。此外，这项战略添加了抗微生物医治的本钱和毒性，却没有添加患者的生存率，削减并发症，防备耐药性的发生。
但是，在耐多药GNB包含铜绿假单胞菌，不动杆菌属和CRE频频呈现的时代，联合医治已被证明是有利的。而单药医治具有十分高的死亡率。两个或三个药物的组合如碳青霉烯类，多粘菌素，磷霉素和替加环素（不适用于假单胞菌）或许会在不同的临床情况下运用。
随机对照实验是答复联合医治是否优于单药医治的最好方法。但是这种实验是十分难以进行，这需求很多的患者具有类似的临床感染，如呼吸机相关性肺炎或菌血症。别的，这样的研讨无法保持满足长的时刻来检测是否呈现耐药菌。
从现在来看，咱们的做法应该根据已有的数据。用那些已被证明有用的组合来医治感染MDR GNB的患者。GNB感染的抗微生物联合疗法要根据当地的耐药菌谱和药敏成果。
七、未来五年的展望
跟着广谱抗生素运用的添加，其间革兰氏阴性耐药病原领会持续增加。除了上述的耐多药革兰氏阴性菌，其他曾经灵敏的病原体如变形杆菌，摩根，沙门氏菌和志贺氏菌也会变得耐药，这约束了咱们的医治挑选。
联合医治或许有助于抢救感染患者，但急需新的抗菌药物。因为抗菌药物研制的高本钱，医药公司好像现已失去了研制抗菌剂的爱好。各国和世界组织迫切需求制定抗微生物药物办理和研制战略，削减耐药的发生，并供给资金研制新的抗菌药物。
要害点总结
1、多种耐药性革兰氏阴性菌呈现。
2、在体外实验中，对各种抗生素的联合计划进行了研讨。
3、支撑联合医治多重耐药（MDR）病原体的临床数据是多变的。
4、对多药耐药铜绿假单胞菌最有活性的组合是β-内酰胺类与氨基糖苷类或喹诺酮类，及以粘菌素为根底的计划。
5、联合计划医治耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的临床依据最足。其间最成功的医治计划为碳青霉烯类抗生素黏菌素或替加环素。
6、耐多药不动杆菌感染是特别严峻的问题。有出路的医治计划包含多粘菌素，米诺环素，替加环素。
7、联合医治可用于医治因嗜麦芽窄食单胞菌的严峻感染。甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑的组合常常耐药或不能耐受而间断。替卡西林 - 克拉维酸，头孢他啶，环丙沙星已展现出协同效果活性。
8、需规划杰出的随机实验，来比较联合医治与单药医治的效果。
