多发性骨髓瘤是一种浆细胞克隆性疾病，美国国立归纳癌症网络发布了关于多发性骨髓瘤的最新医治攻略，现收拾总结如下，以供我们学习。
多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种浆细胞克隆性疾病，可导致高钙血症、贫血、肾功能危害、骨损坏等症状。依据美国的统计数据， MM 占一切癌症的 1% ，占血液体系恶性肿瘤的 10%。近年来，跟着医治 MM 新药的不断面世， MM 的医治有了飞速的发展，各种医治计划不断更新。
2015 年 3 月，美国国立归纳癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布了多发性骨髓瘤的最新医治攻略，关于 MM 的检测项目、效果规范、发展和复发 MM 的医治均有所更新，特别是关于复发难治性 MM 的医治更新成为本版攻略的亮点。本文就此版攻略的相关内容进行具体解读。
确诊
1. 界说
本攻略关于 MM 的界说没有实质性的更新。冒烟型（无症状）骨髓瘤界说为：血清 M 蛋白水平升高（ IgG ≥ 3 g/dL；IgA > 1 g/dL）或本周氏蛋白 >1 g/24 h 和/或骨髓克隆性浆细胞 ≥ 10% ，无相关器官或安排受损（无终末器官危害， 包含骨受损）或症状。活动性（症状性）多发性骨髓瘤界说为：满意以下一项或多项：血钙升高（>11.5 mg/dL）；肾功能不全（肌酐 > 2 mg/dL）；贫血（血红蛋白 < 10 g/dL 或低于正常 2 g/dL）；骨病（溶骨性病变或骨质疏松） 。
2. 确诊办法
本攻略关于确诊 MM 的检测项目有部分更新。必需检测项目是确诊 MM 最为根本而不行或缺的内容。可是，对患者进行分层和个体化医治，延伸患者生存期（Overall survival， OS）和进步日子质量才是终究意图，因而该攻略也列出依据各单位现有条件主张展开的检测项目， 包含血清游离轻链（Free light chain，FLC）、浆细胞的流式细胞学检测、荧光原位杂交（FISH）、正电子发射核算机体层成像 CT（PET-CT）等查看。攻略还提出了基因表达谱（Gene expression rofiling， GEP）关于预后和医治决议计划的含义。
FLC 是对血清免疫球蛋白游离轻链的检测， 在筛查 MM 和相关浆细胞疾病时，FLC 检测比血清蛋白电泳和血清免疫固定电泳具有很高的敏感性。运用 FLC 检测能够对轻链淀粉样变性和低排泄型 MM 患者进行定量检测。现在 NCCN 攻略运用正常 FLC 比值作为断定严厉完全缓解（Stringent complete response，sCR）的规范之一。关于可测得尿 M 蛋白的 MM 患者，FLC 检测不能替代 24 h 尿蛋白电泳监测。一起，血清 FLC 检测有助于监测部分非排泄型骨髓瘤患者的疾病缓解和发展。
印象学查看是确诊骨髓瘤骨病及髓外病变的重要手法，本攻略引荐运用 MRI、CT 以及 PET/CT 扫描。活动性骨髓瘤 PET 查看呈阳性，PET/CT、MRI 查看的敏感性高于 X 线平片。当有症状区行惯例印象学查看未显现反常时引荐进行 PET/CT、 MRI 查看。继续 PET/CT 查看呈阳性是症状性 MM 患者预后不良的猜测因子。
3. 分期体系
2015 年的 NCCN 关于 MM 的分期依然选用 Durie-Salmon 分期和世界分期体系（ISS）。Durie-Salmon 分期体系反映患者的肿瘤负荷，ISS 分期体系对患者的预后有较好的猜测效果。
4. 预后点评
现在的分期体系并没有表现细胞遗传学和分子生物学的特征。而不同的细胞遗传学改动提示 MM 不同的预后。NCCN 的 MM 专家组成员提出用于预后评价的 FISH 抗原谱应包 括 t（4；14） 、t（14；16）、17p13 缺失、t（11；14） 、13号染色体缺失以及 1 号染色体扩增。
依据这些信息可断定生物学亚型及给出预后主张。别的，本攻略关于 GEP 在提示预后的新的研讨发展方面也进行了论述。多个研讨组现已依据 MM 细胞的 GEP 分子特征辨认、开发了 15-基因、70-基因、92-基因模型，提示不良预后。虽然 GEP 现在并未惯例用于临床实践，可是 GEP 是一个很有价值的工 具，或许有助于估量疾病的侵袭性和协助拟定个体化医治。
5. 效果规范及复发规范
2015 年攻略关于 MM 的效果规范进行了更新，选用了世界骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的规范对完全缓解（Complete response，CR） 、 严厉完全缓解（sCR）、免疫表型 CR、分子 CR 、非常好部分缓解（Very good partial response，VFPR） 、部分缓解（PR）、复发难治性 MM 的最小缓解（Minimal response，MR）、疾病安稳（Stable disease，SD）以及疾病发展（Progressive disease，PD）进行了界说。并主张在未来的临床实验中统一使 用 IMWG 效果规范（见表 1）及复发规范（见表 2）。
表 1 为多发性骨髓瘤医医治效规范
表 2 为多发性骨髓瘤复发规范
医治
1. 孤立性浆细胞瘤
孤立性浆细胞瘤分为骨型和骨外型。骨型浆细胞瘤界说为浆细胞瘤来自骨安排，而无其他病变依据。来自软安排的孤立型浆细胞瘤被称为骨外型。NCCN 对孤立性浆细胞瘤初始医治中着重放疗（45 Gy 或更大剂量）， 关于骨外型则为先对劳累野放疗（45 Gy 或更大剂量），如有必要，继而行手术医治。
2015 年 NCCN 攻略将孤立性浆细胞瘤医治后定时随访和监测时刻定为 3～6 个月，需接连测定 M 蛋白，以承认疾病的敏感性。关于血液查看，本攻略的改变为用校对血钙替代血钙，使得检测成果更为精确。一起引荐每年 1 次或有临床指征时进行骨查看。
2. 冒烟型（无症状性）骨髓瘤
冒烟型（无症状性）骨髓瘤为无症状及无器官或安排受损的病程阶段，还包含 Durie-SalmonⅠ期骨髓瘤患者。此类骨髓瘤患者并不需求首要医治，因为须经历数月至数年时刻才会发作疾病发展，但转化为症状性骨髓瘤的危险终身存在，应亲近随访。
攻略引荐 以每 3～6 个月的距离对冒烟型骨髓瘤患者进行调查或强烈引荐合适的患者参与临床实验。医治后需定时随访和监测，主张每年 1 次或有临床指征时进行骨查看。本攻略着重了 PET 及多参数流式细胞术查看。可是因为多参数流式细胞术查看 尚不规范且未广泛运用，主张在有经历的实验室施行该查看。
3. 活动型（症状性）多发性骨髓瘤
（1）初始医治
关于活动型骨髓瘤的患者可选用初始诱导医治，某些患者在诱导医治后可承受高剂量化疗及自体造血干细胞移植稳固。本攻略别离针对移植候选者和非移植候选患者引荐不同的医治计划。在初期医治计划方面并没有太多更新。
合适移植患者的首要医治计划首选的仍为硼替佐米为主的化疗，包含硼替佐米/地塞米松，硼替佐米/阿霉素/地塞米松，硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松，来那度胺/地塞米松，将硼替佐米/来那度胺/地塞米松作为 2 类引荐的首要计划。其他的还包含沙利度胺/地塞米松，地塞米松单药医治，脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD），卡非佐米/来那度胺/地塞米松，均为攻略 2 类引荐。
许多用于移植候选者的计划相同可用于非移植候选者，含马法兰的计划影响干细胞存储，因而只适用于非移植候选者。首选的首要医治计划包含马法兰/强的松/沙利度胺（MPT），马法兰/强的松/硼替佐米，来那度胺/小剂量地塞米松，硼替佐米/地塞米松。
增加了马法兰/强的松/来那度胺（MPL）计划，并作为 1 类引荐计划。对 54 例新确诊的 MM 患者选用 MPL 计划医治，81% 的患者至少到达了 PR，47.6% 到达 VGPR，24% 到达 CR（免疫固定阴性）。一切患者 1 年的 EFS 为 92% ，OS 为 100% 。患者常见的 3/4 级毒副效果为中性粒细胞削减症（52%） 、血小板削减症（24%）和贫血（5%）。
（2）干细胞移植医治
干细胞移植（Stem cell transplant，SCT）包含自体干细胞移植、序贯干细胞移植（现已计划好在第 1 个阶段后 6 个月内进行 第 2 个大剂量医治加干细胞移植阶段）和异基因干细胞移植。
自体 SCT 可到达很高的缓解率，是有移植医治指证患者初始诱导医治后的规范医治。研讨标明，其初始医治的效果杰出，可改进移植后的效果，即便初始医治后发作 PD，自体 SCT 仍能够发挥杰出的效果。
序贯 SCT 是指在第 1 次阶段后的 6 个月内有计划地进行第 2 个大剂量医治及 SCT 阶段。NCCN 攻略主张候选 SCT 的一切患者均可考虑行序贯性移植 ± 保持医治，而对第一次自体 SCT 移植后未到达「至少 VGPR」的患者，可挑选性选用序贯性移植。患者（包含到达 CＲ 或 VGPR 以及第 1 次 SCT 后未达 VGPR 患者）在第 2 次移植中获益怎么，一项随机前瞻性的 NIH 和组间支撑的临床实验正在进行中。
关于异基因 SCT ，NCCN 攻略指出只要在如下状况下，作为临床实验的一部分，才可进行清髓性异基因 SCT：
A 患者对初始医治有反响；
B 患者具有原发性 PD；
C 自体 SCT 后伴 PD 的患者。
（3）保持医治
关于自体 SCT 后的保持医治， 攻略引荐选用沙利度胺单药保持、沙利度胺联合强的松保持、来那度胺单药保持和硼替佐米单药 保持。一项 Ⅲ 期临床实验比较自体干细胞移植或运用 MPL 计划稳固医治后，运用来那度胺作为保持医治的效果。与不进行药物保持医治组比较， 来那度胺保持医治组的 PFS 显着延伸（41.9 个月 ： 21.6 个月，P < 0.001），可是 3 年 OS 并没有显着延伸（88. 0%：79. 2% ，P = 0.14）。
关于异基因 SCT 的患者，若移植后有反响或是疾病安稳， 能够调查或是参与保持医治临床实验，攻略中指出了关于高危 MM 患者采纳异基因 SCT 后，选用低剂量来那度胺保持医治具有可行性。对异基因 SCT 无反响或异基因移植后复发的患者，可承受供者淋巴细胞输注，以激起有利的移植物抗骨髓瘤效应，或在临床实验或非临床实验环境下选用其他骨髓瘤医治计划。
在非移植有用的初始医治后，NCCN 攻略引荐选用来那度胺单药、硼替佐米单药、硼替佐米/沙利度胺、硼替佐米/强的松作为保持医治的挑选计划。其他一些保持医治，如类固醇（地塞米松）和干扰素，已在对大剂量医治继以自体 SCT 或异基因 SCT 有反响的患者中进行研讨，可是总体上效果尚不清晰。
（4）发展性或复发性骨髓瘤的医治
本攻略清晰对既往医治过的复发性/难治性 MM 进行了界说：
A 异基因或自体 SCT 后病变复发的患者；
B 初始自体或异基因 SCT 后伴原发性发展性病变的患者；
C 不合适 SCT 患者在初始首要医治后病变发展或复发时。2015 年攻略不再选用弥补医治的说法，而是提出用既往医治过 MM 的医治。
2015 年 MM 的 NCCN 攻略更新亮点在于发展或复发 MM 的医治。2015 年 2 月，帕比司他（Farydak，nobinostat，LBH589）取得 FDA 同意，用于联合硼替佐米和地塞米松医治既往承受至少 2 种医治计划 ［包含硼替佐米和一种免疫调理（IM-iD）药物］ 医治失利的 MM 患者。帕比司他（Pobinostat）是一种广谱组蛋白去乙酰酶（HDAC）按捺剂，按捺Ⅰ及Ⅱ类组蛋白乙酰化酶调理基因表观遗传学改变。
该药的获批是依据一项全球Ⅲ期临床研讨（PANORAMA-1），该实验归入 768 例既往承受硼替佐米加一种 IMiD 医治的患者，随机承受硼替佐米 + 地塞米松 + 帕比司他或硼替佐米 + 地塞米松 + 安慰剂的医治，与安慰剂组比较，帕比司他组中位 PFS 显着延伸（11.99 个月：8.08个月，P < 0.0001），OS 现在尚无不同。一起帕比司他组引起血小板削减、淋巴细胞削减、腹泻、乏力、外周神经毒性等不良反响也需求注重。
2015 年 NCCN 攻略关于复发性/发展性 MM 患者增加了帕比司他联合硼替佐米和地塞米松作为已行至少 2 种医治（包含免疫调理剂和硼替佐米）的 1 类引荐计划。本攻略关于复发性/发展性 MM 患者的另一 项重要更新是参与卡非佐米/来那度胺/地塞米松作为 1 类引荐计划。
一项随机多中心Ⅲ期临床实验（ASPIRE 实验）归入 792 例复发性/发展性 MM 患者，运用来那度胺/地塞米松计划联合或不联合卡非佐米医治，联合卡非佐米计划的 PFS 延伸了 8.7 个月，两组神经毒性无明显差异，联合卡非佐米组的非血液学毒性如呼吸困难、心脏疾患和高血压的发作率略高于来那度胺/地塞米松组。可是联合卡非佐米组患者的日子质量较高。
选用硼替佐米单药医治期间发作 PD 的复发/难治性骨髓瘤患者，加用地塞米松后可改进 18%～34% 患者的缓解状况，所以硼替佐米加地塞米松计划被列为复发/难治骨髓瘤患者的 2A 类计划。对曾承受至少 1 种医治的 MM 患者，可挑选来那度胺联合地塞米松医治，对类固醇不耐受的患者可考虑来那度胺单药医治。卡非佐米在已行很多医治 MM 患者中或许具有战胜高危细胞遗传学影响的潜力，很多 Ⅲ 期卡非佐米单药或联合其他药物的研讨正在进行中。
FDA 已同意泊马度胺用于已承受至少 2 种医治（包含来那度胺和硼替佐米）并在末次医治完毕后 60 d 内发作疾病发展的 MM 患者。关于已行至少 2 种前医治（包含硼替佐米和一种免疫调理剂）并在末次医治完毕后 60 d 内被证明发作病况发展的患者，卡非佐米单药、卡非佐米/来那度胺/地塞米松、泊马度胺单药或泊马度胺加地塞米松计划可作为医治挑选。此外，NCCN 攻略还将含大剂量（非清髓性）环磷酰胺计划；DCEP 以及 VTDPACE 计划（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松、顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷）列为既往医治过 MM 患者的首选医治挑选。
NCCN 攻略引荐用于既往医治过 MM 的其他计划有苯达莫司汀单药、来那度胺/苯达莫司汀/地塞米松、伏立诺他/硼替佐米方 案。伏立诺他（Vorinostat）为一种口服的组蛋白去乙酰化酶Ⅰ类和 Ⅱ 类蛋白按捺剂，经过调控触及肿瘤成长和存活的基因及蛋白发挥效果，临床前研讨标明，伏立诺他和硼替佐米具有协同效应，并在复发/难治 MM 患者参与的独立Ⅰ期实验及 IIb 期实验（Vantage 095）中得到证明。
辅佐医治
2015 年 NCCN 攻略关于 MM 患者的支撑医治并没有太多的更新。骨病：主张伴全身病变的正内行 MM 医治的一切患者可运用双膦酸盐类药物医治（Ⅰ类引荐）。依据 NCCN 专家组定见，冒烟型或Ⅰ期 MM 患者可选用双膦酸盐类药物医治，但最好在临床实验中运用。
主张每年 1 次或呈现临床指征时进行骨查看。运用双膦酸盐类药物应监测肾功能和有无颚骨坏死。攻略中指出，关于存在无法控制的痛苦，或行将发作病理性骨折或行将发作脊髓压榨时，可选用小剂量放疗（10～30 Gy）作为姑息性医治。应只对劳累野放疗，防止影响干细胞搜集或潜在的后续医治；关于潜在的候选大剂量医治和造血 SCT 患者，所选用放疗剂量不该影响干细胞搜集。
行将或已发作负重骨骨折、脊髓骨紧缩、或脊柱不安稳的患者，应能得到相关的骨骼整形咨询。有症状的椎体压榨性骨折患者，应考虑行椎体成形术或椎体后凸成形术。高钙血症：高钙血症的医治有水化和呋塞米、双膦酸盐、类固醇和/或降钙素。在双膦酸盐类药物中（唑来膦酸、帕米膦酸二钠及伊班磷酸钠）， NCCN 攻略主张优选唑来膦酸医治高钙血证。高粘滞血症：攻略提出选用血浆置换作为高粘滞血症的辅佐医治。
贫血：贫血患者应选用促红细胞生成素医治，特别伴肾功能衰竭患者。感染：
1. 对重复发作、危及生命的感染应考虑静脉打针免疫球蛋白医治；
2. 考虑打针肺炎球菌和流感疫苗；
3. 如运用高剂量计划，主张防备性地抗卡氏肺囊虫肺炎（PCP）、抗疱疹病毒及抗真菌医治。
血栓：血栓构成相对常见于沙利度胺或来那度胺联用类固醇时，特别常见于用于医治新确诊患者时，在诱导过程中联用免疫调理剂时，主张防备性运用抗凝药物。肾功能不全：继续进行水化， 防止运用非类固醇类抗炎药（NSAID），以削减发作肾功能不全的时机；可选用血浆置换术改进肾功能；肾功能不全患者应防止运用静脉打针造影剂和非类固醇类抗炎药。
展望
多发性骨髓瘤仍是一种不行治好的血液肿瘤，近 10 年的医治打破很大程度上依靠新药的研制，2015 年攻略关于 MM 的缓解规范日益完善，新药的不断开发使得 MM 的医治有了很大的发展。2015 年 6 月宣布的一项 Ⅲ 期临床实验标明，Elotuzumab（一种人源化 IgG1 单克隆抗体）联合来那度胺和地塞米松用于复发/难治 MM ，可使疾病发展或逝世危险下降 30%，这种新的抗骨髓瘤单克隆抗体药物很或许在新版 NCCN 攻略中得到引荐。
一起，新药年代的降临，使得老的分期体系不再适用，等待不久的将来，会有依据新药的分期攻略。因为多发性骨髓瘤的研讨发展敏捷，攻略也将依据需求不断更新，更多的二线医治药物或许会逐步上升至一线医治，一起也会有越来越多的新药发挥更大的效果，从而使患者获益。
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注：本文由孙颖、王慧涵、杨威拟定，发布于《有用药物与临床》杂志 2015 年第 18 卷第 8 期。
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