简介
有关急性中枢神经体系（CNS）损害的生化学反响的实验室研讨发现为进一步干涉和医治供给了有期望的靶点。已有许多的作业致力于将这些研讨发现转化为人体研讨。据咱们所知，只要两种医治办法已证明有用：安排纤溶酶原激活物和低体温医治（用于出世窒息和院外心室纤颤性心脏骤停）。这些发现的局限性在于患者人群相对较小。
现在研讨仍在继续对旧观念进行探究，逃避一些新概念。而这种状况不同于15年前的状况，那时候当许多新颖的干涉医治正在临床研讨中。急性CNS损害的杂乱性显然是被轻视了。添加对病理生物学机制的了解将会前进成功的时机。可是，也出现了一种形式以为临床前研讨的医治等同于临床实验的成功。这种形式关于促进临床医治有必定的含义。本文回忆了供给医治干涉办法的临床前研讨规划的演化进程。
代谢性干涉
在药理学方面下降脑代谢率可添加对缺血的耐受性。在犬类中，经过硫喷妥钠预处理可削弱因全脑缺血诱导的三磷酸腺苷损耗，但只要当皮层继续性电活动遭到按捺时才存在。
一些实验发现巴比妥酸盐对局灶性缺血的效果。在山公中，硫喷妥钠可改进短期全脑缺血功用性预后，但只要在再灌注后15分钟内给药才有用果。这些数据鼓舞在昏倒的心脏骤停幸存者中进行硫喷妥钠的研讨，可是没有观察到效果。值得注意的是，只要15%的患者在康复天然循环的15分钟内承受了硫喷妥钠的医治。在灵长类动物中又进行了一次研讨但不能仿制之前陈述的成果。
谷氨酸
二十世纪80时代添加了对急性CNS损害的细胞和分子反响的了解。急性CNS损害中谷氨酸浓度失调的发现使得出现了和谐兴奋性神经毒性和钙超载的概念。两种谷氨酸拮抗剂，selfotel以及gavestinel进入到临床实验中。
Selfotel
7项临床前研讨被以为是进行卒中临床实验的正当理由；只要4项研讨是针对卒中的。没有一项研讨是随机化盲法进行的，也没有一项研讨考虑了对大脑温度的影响。研讨中最长的康复间期是4天。没有一项研讨对行为方面预后进行了评价。
只要在缺血发作前或发作后5分钟内开端医治才干观察到安排学获益。在一项临床实验中，开端医治的均匀时刻为4.5小时，在发作后90天进行预后的评价。医治剂量（1.5mg/kg体重）因拟精神病药样效果而效果受限，远远少于到达临床前效果所需的剂量。由于selfotel医治组患者逝世率更高，该研讨被提早停止了。
Selfotel在人体创伤性脑损害 （TBI）中也发作相似的效果。在损害后8小时内开端医治，在6个月之间评价患者的预后。由于或许添加逝世和大脑相关的不良事情，selfotel研讨过早地被停止了。只进行了2项临床前TBI研讨。两项研讨的医治办法都是在几分钟内给予的，但均没有进行功用性预后的评价，康复仅限于不到4小时内。
Gavestinel
Gavestinel是一种竞争性甘氨酸辨认位点拮抗剂，没有拟精神病药样效果。有2项Gavestinel的临床研讨。可用于证明人体研讨正当性的临床前研讨数据较少。
首要一项研讨标明在大鼠永久性大脑中动脉阻塞后6小时开端医治可削减堵塞面积的巨细。没有对神经体系功用进行评价，虽然这是用来界说临床效果的目标。最长的康复距离期为7天，与临床实验中3个月预后评价成果不共同。没有对大脑温度进行操控。研讨既不是随机的也不是盲法的。Gavestinel能否穿过血脑屏障也尚不清晰。
出现了一种用于发动巴比妥酸盐和谷氨酸拮抗剂进行人体研讨的形式。临床研讨征引临床前研讨证明其正当性的理由很少或没有与正在进行的特异性研讨相关的临床前依据。来自于各种形式的CNS损害搜集的依据被以为是满意的，不论其实验规划质量怎么。临床前依据水平尚不充沛，这标明需求一种更杂乱的临床前依据体系针对特定的损害，以便能够树立临床研讨规划和证明其正当性。
低温疗法
有关大鼠和狗类中全脑严峻缺血后进行适度的低温诱导医治的报导引起了极大的爱好。当时的考虑已会集于作为急性CNS损害最常见机制，包含兴奋性毒性效果和氧化应激。适度的低温可减缓这些途径的进程，在创伤性脑损害，心脏骤停，围产期窒息，脑动脉瘤手术等临床疾病中可发挥神经维护效果。在每个范畴开端进行的研讨都伴有不同程度的临床前预备。临床效果和临床前实验质量之间存在相关性。
关于创伤性脑损害，14项临床前研讨特别对预后进行了评价。其间，7项研讨中功用康复超越1周，并且只要3项发现有改进。在一切清晰有继续性效果的报导中，是在施行影响后5-15分钟内进行的降温医治。即使是仅有短期的改进，低温有必要在15-60分钟内进行诱导才是有用的，推迟至90 - 120分钟没有任何获益。
在创伤性脑损害首要的临床实验中，在住院数小时后才得以施行医治性低温诱导。回忆来看，随后进行的临床前数据猜测了临床研讨的失利，令人想起成人心脏骤停后硫喷妥钠的医治经历。
关于脑动脉瘤手术，进行动脉瘤夹闭的患者被随机分为适度的低体温医治组或坚持正常体温组。低温医治和复温仅仅限于在手术进程中进行。低体温对三个月的预后没有影响。低体温或许是无效的；可是，据咱们所知，现在还没有进行针关于蛛网膜下腔出血低温医治的临床前研讨。
因而，到达效果所需的低温冷却的深度和继续时刻是不知道的。鉴于该项临床研讨的失利，不太或许重复进行满意有力的研讨，不论有无有力的临床前数据；由于失望的远景以及另一项研讨的本钱。任何针对这种高危手术的低温医治或许的效应现已失去了可预见的未来。
对创伤性脑损害和动脉瘤手术数据的定论或许是适度的低温疗法没有潜在的获益。可是，适度的低温医治能够改动急性CNS损害的预后；这更好像可归因于短少临床前预备，需求针对这些失利进一步和谐临床研讨规划。
2002年，独立的研讨陈述心室纤颤性心脏骤停的患者可从适度的低温医治中获益。虽然需求医治的患者数量只要6例，这些数据依然被作为引荐的实践而被人广为承受。针对这种干涉的临床前研制进程仍在继续。
实验室研讨标明在全脑缺血后进行适度的低温医治能够削减脑损害。这些确凿的数据激发了对临床实验的热心。可是，这些临床前研讨中没有一项研讨其生计时刻距离大于1周，只要一项研讨对行为学进行了评价，没有一项研讨冷却时刻超越5小时。走运的是，不久实验室发现短期缺血后低温医治未能改进长时刻预后，至少冷却12小时关于发作长时刻的功用性获益是必要的。
这个发现证明对辅导人体心脏骤停研讨是很要害的，有两项研讨证明了继续冷却的效果。前一项研讨对人体研讨中到达低温医治深度的必要性提出了争议。与后来从一个实在的心脏骤停模型中取得的动物数据相共同。研讨标明36.0°C或许就满意了。从心脏骤停运用低温医治研讨中取得的经历关于临床前研讨的转化是很重要的。初次在临床前研讨中界说了临床实验规划的要害元素。
这种状况关于出世窒息的医治更有目共睹，在这方面的临床实验也证明了适度低温疗法的效果，其运用已被广泛引荐。在这种状况下，临床前的研制是很有力的。独立的实验室运用临床相关的模型。选用较大的物种来优化人体大脑低温研讨的实验计划。在重生大鼠中界说了最佳医治时刻和长时刻功用性效果。
关于重生儿窒息性脑病，低温医治临床实验的效果能够满意强壮而不论临床前开发的质量怎么吗?重生儿中医治所需的例数是6例，医治效应量相对较小。更或许的是恰当的临床前研制以及与临床前发现共同的临床研讨规划能够解说这种显着的临床成功。
一个新的开端
在1999年，很显着出现了更多体系性的办法标明临床前开发对转化为在患者中施行的神经疗法是必要的。这种需求在卒中医治学术工业圆桌会（STAIR）声明出现时到达顶峰。STAIR声明引荐注重效果强度和临床相关性的界说，包含药物动力学、医治窗、相关动物模型、生理监测、预后评价、性别差异以及与其他药物的相互效果等。
STAIR引荐关于药物开发来说是一个受欢迎的的蓝图，虽然还没有被验证。一种抗自由基的硝酮化合物， NXY – 059，是针对缺血性卒中的，其正在开发中。11项同行评议的研讨报导了临床效果。 总的来说，这方面的依据是为了契合STAIR引荐并证明临床研讨正当性而提出的。在卒中患者剂量晋级剖析后，进行了2项随机、双盲临床研讨。临床卒中的患者在卒中发病或临床诊断后的6小时内承受NXY- 059或安慰剂医治72小时。
在第一项研讨中， NXY – 059能够改进发病后90天改进Rakin评分。可是，对逝世率，NIHSS得分，或Barthel指数等均没有影响。第二项研讨归入了更大的样本量人群以便严厉仿制第一次研讨。虽然简直是差不多的实验规划，但成果显现NXY-059对预后没有任何影响。
NXY- 059尸检研讨
NXY- 059的失利削减了对卒中药物干涉研讨的热心。谈论称该失利不仅是NXY – 059的失利，并且是STAIR规范的失利。 大多数谈论是质疑那些满意这些规范的数据的质量。Macleod等对宣称NXY – 059具有用果的临床前研讨进行了评价。九项同行评议研讨报导了脑梗死的巨细。对这些研讨进行了评分，最高评分为10分。
即使是评分最高（8分）的研讨都仅仅在大脑中动脉阻塞再灌注1小时后评价医治。余下的研讨也有严重缺点，包含短少随机化（6 项研讨），没有核算样本量（7 项研讨），没有进行盲法的成果评价（5项研讨），也没有关于利益冲突的阐明（9项研讨）。没有研讨涉及到糖尿病动物，只要一项研讨是在高血压动物中进行的，这些疾病在临床研讨中都是很遍及的。这些要素对定论有重要的影响。
在随机研讨中，梗死面积削减了20%。在非随机化研讨中，病灶巨细削减了53%。当选用非盲法进行病灶巨细评价以及在正常血压大鼠和高血压洪流比照研讨中也可看到相似的效应值差异。
Bath等对一切临床前NXY -059数据进行了一项荟萃剖析。剖析发现对局灶性缺血性卒中预后有中等程度的积极效果。可是，研讨规划缺点被以为是高估医治效果巨细的来历。此外，他们提议说NXY – 059短少临床效果的一个或许原因是“临床前研讨成果太简略，与人体不相关。”而这一点一向是转化神经科学的一个注重点。
当然，也存在种族间差异。可是，种族间许多相似之处也应该使得临床前实验对临床效果有提示效果。许多现象是在实验室被初次发现，后来才在人体研讨中得以证明（表）。该发现进一步标明短少临床前数据和对临床实验规划数据的注重更有或许是临床实验不能成功的原因。
表.初次在实验室报导这以后在人体中证明的现象
现象
临床前报导：种族，年份
临床报导：疾病，年份
对脑代谢率的影响
低温
麻醉
犬类，1954
犬类，1963
手术，1986
健康人，1964
推迟低灌注
兔子，1968
心脏骤停，1996
血脑屏障损坏
松鼠猴，1970
缺血性卒中，1975
缺血半暗带
狒狒，1977
缺血性卒中，1983
高血糖添加缺血性脑损害
山公，1977
缺血性卒中，1988
氧自由基
猫类，1978
创伤性脑损害，1990
推迟神经元坏死
沙鼠，1982
心脏骤停，1987
谷氨酸集合
大鼠，1984
脑积水，1985
离子平衡损坏伴突触结尾去极化
大鼠，1984
人脑切片，1998
炎性因子
大鼠，1985
创伤性脑损害，1987
安排型凝血酶原激活物的效果
兔子，1985
缺血性卒中，1995
立刻前期基因表达
小鼠，1988
缺血性卒中，1993
预习惯
沙鼠，1990
缺血性卒中，1999
凋亡
大鼠，1991
心脏骤停，1997
基质金属蛋白酶激活
大鼠，1992
缺血性卒中，1997
自发性皮层去极化
大鼠，1993
创伤性颅脑损害，1996
缺血性卒中，2008
蛛网膜下腔出血，2013
P-挑选蛋白/细胞间黏附分子-1
狒狒，1994
缺血性卒中，1996
缺血后低温神经维护
沙鼠，1994
心脏骤停，2002
转录因子结合活性（如核因子-κB）
大鼠，1995
缺血性卒中，1996
PARP激活
小鼠，1997
心脏骤停，1998
高含量氧复苏的不良反响
犬类，1998
心脏骤停，2011
神经发作
沙鼠，1998
缺血性卒中，2006
按捺素在缺血性卒中中效果
小鼠，1998
颈动脉内膜切除术，2013
缺血性卒中，2013
水通道蛋白4感应现象
大鼠，2000
缺血性卒中，2003
高迁移率族蛋白B1
小鼠，2002
缺血性卒中，2006
未折叠蛋白反响
大鼠，2003
缺血性卒中，2010
这一发现也进一步被van der Worp等人进行的对21项临床卒中研讨的临床前数据评价成果所证明。没有一项研讨被以为有满意的临床前数据来证明临床研讨的正当性。相似的成果也出现在肌萎缩侧索硬化的研讨中。
ALIAS研讨
白蛋白急性卒中（ALIAS）实验研讨了白蛋白作为神经维护干涉办法的效果。先进行了一项人体中实验性的安全性研讨，随后进行了2项随机化效果研讨。
虽然实验性研讨没有发现副效果，但第一项比较生理盐水和静脉注射白蛋白的随机实验间断了，是由于白蛋白医治组患者逝世人数添加，其最有或许是由于血管容量超负荷所造成的。第2次实验依据患者的体重对白蛋白的运用剂量进行了校对。 从2009年2月27日开端招募患者。在归入841名患者后，这项研讨被间断，由于剖析显现医治无效。
虽然没有说计划满意STAIR规范，对支撑ALIAS研讨的临床前研讨进行了回忆。经过一系列成果剖析清晰了9项研讨。短少的规范包含短少长时刻预后剖析(大部分研讨只评价了为期3天的康复，2研讨评价了7天)，短少性别效应的研讨，以及没有考虑与溶栓药物的相互效果。只要2项研讨选用了随机化和盲法准则。可是，仅仅独立的实验室清晰了效果，并且在多物种中进行的研讨。
与巴比妥酸盐应用于心脏骤停和创伤性脑损害低温医治研讨比较，ALIAS研讨中至少68%的患者开端医治的时刻是在临床前研讨规则的4小时时刻窗内的。虽然整体临床前研讨已简直挨近满意STAIR的规范，但这些研讨的依据尚缺少以证明进行临床实验的正当性。
大多数研讨中未能证明白蛋白的效果可继续超越7天。许多的临床前研讨已标明，对急性脑损害的医治干涉的显着效果不能继续，或许是继续的效果仅仅在特定的状况下才出现。因而，临床前白蛋白医治评价缺血性卒中3-7天的预后可猜测90天效果仅仅仅仅一个假定。值得注意的是，68%的患者还一起承受了阿替普酶医治。没有一项临床前研讨界说了白蛋白和阿替普酶之间潜在的相互效果。
最终，只要22%的临床前研讨选用了随机化分组和盲法评价。很或许用来证明人体白蛋白实验正当性的临床前效果巨细被高估了，临床前效果或许缺少以在不同的人体卒中人群中进行效果研讨。在STAIR攻略宣布约十年后，许多同行评定小组参加树立NIH赞助这个项目。这个临床序列研讨的本钱超越2700万美元。
再次，ALIAS实验并没有计划满意STAIR攻略。可是，即使是简直挨近满意STAIR规范，研讨也失利了。这次的经历以及NXY– 059的经历标明STAIR规范的重要性，依照现在的状况，并没有供给满意的攻略辅导树立满意的临床前研讨数据库以便证明临床研讨施行正当性。STAIR攻略的一个要害性缺点或许在于将规划差的研讨归入规范的或许性（如选用非随机，非盲法或许效能缺少的研讨来界说种族间或实验室之间研讨的强度）。
更多的攻略
在医学界对从实验室到临床转化研讨失利的忧虑无处不在。已有许多的一致引荐。在卒中研讨中，首要的卒中研讨杂志均已支撑对杰出实验室规范的引荐。一个国家卫生研讨院小组提出了攻略以加强在计划提交请求基金时开端数据的质量和实验规划。其他组织也对临床前研讨发布了一些整体准则，有一些引荐需求在陈述实验办法时愈加具体（例如，动物研讨：体内实验陈述[ARRIVE]），现在已得到数以百计的生物医学研讨杂志的支撑。Henderson等清晰了26项已宣布的攻略，并对它们引荐的共性进行了剖析。
最常见的共性是进行一个先验效能剖析，随机分配医治以及实验前在动物模型中考虑到疾病亚型特征。首要期刊宣布的声明也反映了这些共性。但好像短少特别附和攻略的期刊的依从性方面数据。
Baker等人进行了一项研讨，对ARRIVE一致宣布前和宣布后2年2本首要期刊2年内有关实验性本身免疫性脑炎相关的一切文章进行了评价。ARRIVE一致对运用盲法 （21%）、随机化（< 10%），或效能剖析（7%）等均没有影响。因而，攻略的发布和支撑对转化神经科学研讨的质量简直没有影响。只要当期刊和赞助组织实在需求严厉临床前规划和执行时，他们才会把他们现已认可的攻略付诸实践。
这些攻略中简直没有新的概念性元素。引荐的临床前实验规划元素包含一个多世纪曾经就认识到的根本的计算准则。特别地，在1993年对卒中研讨的实验规划的要害元素进行了引荐。现在还不清楚为什么这些准则一向被违背。支付的价值就是对急性中枢神经体系损害研讨的阻止是不可估量的，以下是实在国际的比如。
一家创业制药公司合成了一种小分子能够扩大缺血性卒中已知的在体发挥重要效果的神经修正机制。知识产权是商业开发安全的和保鲜的必要条件。该分子可经过血脑屏障，且经过不同独立的学术实验室证明在啮齿类动物卒中模型中是有用的。有功用性效果，且在剖析长时刻功用预后时对永久性和短暂性大脑中动脉阻塞进行缺血前生理要素的操控，包含性别，老龄动物以及与医治延误相关的临床要素等。除了研讨是在非人体灵长类动物体内进行以及没有界说与其他卒中药物相互效果之外，均满意了STAIR规范。
已完结临床实验新药授权的毒理学剖析。杰出生产进程——以为分子没有严重的毒性效果，且配方简略。该分子现在正在进行临床实验寻求非CNS范畴的习惯症。至今停止的研制是由国家卫生研讨院赞助。但公司没有进一步开展的资源。在大型制药药物开发发布会中正在寻求合作伙伴。但关于卒中的习惯症没有人表达对该分子的爱好，该药物和公司的生计面对着危险。
下一步
呼吁改进临床前实验规划或许带来更确凿的效果依据，以及使得成功转化进行人体研讨。可是，鉴于现在的依从性，这种办法或许是不行的。许多医治靶点和候选药物的开发是来自学术组织及其隶属的生物技术公司，常常面对财政受限的环境，阻碍了全面和严厉的临床效果剖析。
小型实验室一般雇佣校园的实习生进行实验计划的操作，而不是优先运用高档研讨员，且没有内部或外部验证。这样的研讨或许会由于手术缺少，成果评价，或计算学剖析才干等而出现成果的偏倚，虽然这些依然是研制最重要的部分。已树立的商业公司也或许面对着相似的局限性。
现在已发起选用别的的办法，包含在临床前研讨和开端决议进行人体研讨之间的一个中心进程。. Bath等以及其他研讨者提出多组织的III期临床前研讨以树立临床前研讨发现的重复性和可靠性。从实质上说，决议计划是会集在怎么挑选首要的候选分子。挑选的分子在不同的组织之间应该遵照相同的实验计划 （图1）或散布到不同的实验室中在不同物种中验证效果的可靠性（图2）。
图1. III期临床前研讨计划1
图2. III期临床前研讨计划2
这些严厉的效果测验将会结合实验规划的根本准则（如随机化和盲法），规范化的损害和成果评价以及独立的数据剖析。据估测，这种体系将最小化偏倚，保证临床相关的模型和剂量战略，并断定效应值巨细是否足以转化到异质性的人体集体中。
这个概念有利有弊。进行III期临床前研讨关于转化研讨的时刻和金钱都是一个妨碍，可是只要药物具有满意的效果可靠性才干使其进入临床实验中。与失利的人体研讨花费比较，这一中心进程的费用能够忽略不计。一起进行许多药物开发的创业公司或许没有资源来支撑这样的研讨。或许需求政府的支撑，虽然会涉及到化合物挑选的改变。
现在停止，进行临床前III期实验或许不是必需的，由于这个进程尚未经检验。可是，这样的一个模板能够供给了一个规范，为实验规划和树立满意的临床前样本库以证明人体研讨正当性供给了更体系性的办法。
另一个概念也被提出来了。在患者入组之前要进行临床研讨的注册，以预先出现计划的首要预后变量，入排规范，实验规划以及样本量巨细（如clinicaltrials.gov）。
临床前研讨也应该进行相似的注册吗？这种办法使得宣布的成果有必要契合预先的实验规划和剖析，或许会鼓舞研讨人员运用更严厉的实验计划。但有一个问题是临床前实验的保密性，这对相应的知识产权的具有者是一个重要的问题，他们或许不肯将研制的状况公诸于众。
不论什么样的机制，假如临床前研制项目欠安，而进行临床研讨的患者招募是存在道德方面的问题的。临床前研讨决议计划应该至少像临床研讨那样严厉。这需求实验室和同行评议人员中一个严重的改变。
定论
临床前研讨的缺少会导致（1）或许被用于更好更有出路的干涉办法的资源糟蹋；（2） 或许使患者置于不必要的危险中；（3）在医治战略的前期研制中发作过火失望的心情。现在已有越来越多的攻略附和基础研讨的准则，但遵照这些攻略的依从性并不好。
急性中枢神经体系损害的医治办法的临床前研制演化进程为更有用的人体转化研讨供给了时机。这个时机刚刚好，由于咱们关于疾病神经生物学的了解已有很大的前进，这将使得更有或许清晰实在有时机改进预后的干涉办法。假如不能很好的转化这些时机将是灾难性的，正如临床前研制的例子已标明忽视实验规划和施行的根本主旨的结果。
