本期作者：解放军总医院内排泄科教授、主任医师、博士生导师 陆菊明 教授
调理并改进胰岛β细胞功用，是 2 型糖尿病的医治战略之一。2 型糖尿病患者在确诊时，胰岛β细胞已损害近 50%。磺脲类作为胰岛素促泌剂类降糖药物，在这种情况下运用是否无异于饥不择食？这是临床医师都重视的问题。就让陆菊明教授以格列美脲为例，为您揭秘磺脲类改进胰岛β细胞功用的效果机理吧！
胰岛β细胞功用是糖尿病医治的中心
胰岛β细胞功用受损和胰岛素反抗是糖尿病发病的关键因素。胰岛β细胞功用受损先于 2 型糖尿病发作，且随糖尿病发展β细胞功用呈渐进性减退 1。别的，引起血糖升高的多种不同机制/途径，大多触及胰岛β细胞功用受损这一一起特性 2。能够说，胰岛β细胞功用受损是 2 型糖尿病致病的关键因素 3。
从实质动身，糖尿病医治应以胰岛β细胞为中心 2。以格列美脲为代表的磺脲类药物首要经过影响β细胞排泄胰岛从来发挥降糖效果，在胰岛功用受损时运用是否好像落井下石，会进一步加剧胰岛β细胞功用损害？实际上答案恰恰相反。格列美脲对β细胞功用的改进效果现已逐步被深化知道，并奠定了其在 2 型糖尿病医治中的重要位置。
格列美脲促排泄而非组成，并可反转β细胞转分解
当胰岛β细胞遭到继续高糖影响时，胞内 ATP、ATP/ADP 升高受损，然后使得 Ca2+内流受损，胰岛素排泄功用呈现妨碍 4。格列美脲经过特异性结合于β细胞膜上的 SUR 受体，使 KATP 通道封闭，胞内 K+外流受阻，K+浓度升高，细胞膜去极化触发 Ca2+通道敞开，细胞内 Ca2+浓度升高影响胰岛素排泄，与生理性胰岛素排泄途径完全一致 5；一起促进储藏池中的胰岛素颗粒开释，增强β细胞排泄才能 6，对榜首时相和第二时相胰岛素排泄均具有改进效果 7。
那么，以格列美脲为代表的磺脲类药物在影响胰岛素排泄的一起，是否会加快胰岛β细胞功用衰减？ UKPDS 研讨成果标明，运用磺脲类、二甲双胍或单纯饮食医治，β细胞功用都会以约 4% 的速度随病程发展呈进行性减退，但运用磺脲类药物医治的患者保存的β细胞功用明显更多。由此可见，磺脲类并不会加快β细胞功用衰减 8,9。（图 1）
图 1 UKPDS 研讨标明磺脲类药物保存β细胞功用更多
此外，有研讨标明葡萄糖是调理胰岛素组成与排泄生理上最相关的物质，钾离子通道敞开剂及钙离子通道拮抗剂可阻断葡萄糖诱导的胰岛素排泄，但对葡萄糖诱导的胰岛素生物组成没有任何影响。该研讨证明胰岛素的组成与排泄进程为两个彼此独立的进程，进一步提醒了磺脲类能独立影响胰岛素排泄，而对胰岛素生物组成没有影响 10。
胰岛β细胞功用不只包含胰岛素的组成排泄，还包含β细胞的分解、增殖、凋亡等 11。高血糖能诱导β细胞去分解或转分解，然后导致胰岛素排泄缺乏 12,13。而及早反转β细胞去分解有或许康复β细胞功用 14。以格列美脲为代表的磺脲类药物医治能使转分解的β细胞再分解，可作为糖尿病潜在医治战略之一 15。
格列美脲左右开弓、全面降糖
格列美脲除了独立影响胰岛素排泄以降低血糖，还不搅扰胰岛素生物组成，并诱导β细胞再分解，然后改进β细胞功用。终究有哪些实锤能够佐证该观点？一项入组 70 例 2 型糖尿病患者的前瞻性研讨标明，格列美脲联合二甲双胍，较二甲双胍单药或单纯生活方式干涉能更有用地改进β细胞功用（图 2）16。罗晶等人对 120 例新确诊 T2DM 患者在饮食、运动医治的根底上，选用格列美脲+二甲双胍或西格列汀+二甲双胍的计划进行短期强化医治，成果显现格列美脲具有与西格列汀类似的β细胞功用改进效果（图 3）17。
图 2 格列美脲联合二甲双胍更有用改进β细胞功用
图 3 格列美脲具有与西格列汀类似的β细胞功用改进效果
此外，由 Jun Sung Moon 等人展开的一项随机对照实验共归入 74 例二甲双胍单药医治操控欠安的 2 型糖尿病患者，随机承受甘精胰岛素+二甲双胍（n = 38）或格列美脲（1-8 mg/天）+二甲双胍（n = 36）医治 48 周，比较两种计划对β细胞排泄功用的影响。首要结尾为联合医治 48 周后胰高糖素影响后的 C 肽水平。成果显现格列美脲和甘精胰岛素联合二甲双胍均明显改进血糖并坚持β细胞功用，二者间并无明显性差异 18。（图 4）
图 4 格列美脲改进β细胞功用效果与胰岛素相同
总结
药理机制与临床实验均证明，格列美脲的降糖效果并非饥不择食，而是澄源正本，可有用改进胰岛β细胞功用和胰岛素反抗，直击糖尿病致病的关键环节，值得进一步向临床推广使用。
参考文献
1. Melvin R Hayden.Islet Amyloid, Metabolic Syndrome, and the Natural Progressive History of Type 2 Diabetes Mellitus .J Pancreas (Online) 2002,3(5):126-138.
2. Stanley S. Schwartz, Solomon Epstein,Barbara E. Corkey,et al.The Time Is Right for a NewClassifcation System for Diabetes:Rationale and Implications of the β-Cell–Centric ClassifcationSchema.Diabetes Care,2016,39:179–186.
3. 胡仁明, 杨震. 胰岛β细胞功用受损是 2 型糖尿病致病的关键因素：遗传学研讨发展的启示. 中华糖尿病杂志, 2009,1(2): 86-88.
4. Fujimoto S, Nabe K, Takehiro M,et al.Impaired metabolism-secretion coupling in pancreatic beta-cells: role of determinants of mitochondrial ATP production.Diabetes Res Clin Pract. 2007 ,77（Suppl 1）:S2-10.
5. Kramer W, Müller G, Girbig F,et al.The molecular interaction of sulfonylureas with beta-cell ATP-sensitive K(+)-channels.Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S67-80.
6. Gudipaty L, Rosenfeld NK, Fuller CS,et al.Effect of exenatide, sitagliptin, or glimepiride on β-cell secretory capacity in early type 2 diabetes.Diabetes Care. 2014,37(9):2451-8.
7. Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB,et al.Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2002,25(9):1607-11.
8. U.K. Prospective Diabetes Study Group.Perspectives in Diabetes U.K. Prospective Diabetes Study 16 overview of 6 Years』 Therapy of Type I1 Diabetes:A Progressive Disease.Diabetes. 1995;44:1249-1258.
9. 中华医学会内排泄学分会. 我国成人 2 型糖尿病胰岛素促泌剂使用的专家一致. 中华内排泄代谢杂志.2012,28(4):261-265.
10. UchizonoY, AlarcónC, Wicksteed BL,et al.The balance between proinsulin biosynthesis and insulin secretion: where can imbalance lead?.Diabetes Obes Metab. 2007 ,9（Suppl 2）:56-66.
11. 贾伟平，项坤三. 胰岛β细胞功用评价——从根底到临床. 中华内排泄代谢杂志 2005,21（3）:199-201.
12. Michael S. German.Balancing beta cell mass: generation, degeneration and regeneration.https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/balancing-beta-cell-mass-generation-degeneration-and-regeneration.
13. Talchai C, Xuan S, Lin HV,et al.Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure.Cell. 2012, 150(6):1223-34.
14. 谭明红, 魏平. 2 型糖尿病的胰岛β细胞衰竭新机制——胰岛β细胞去分解. 我国糖尿病杂志.2017,25(1):88-90.
15. Brereton MF, Iberl M, Shimomura K,et al.Reversible changes in pancreatic islet structure and function produced by elevated blood glucose.Nat Commun. 2014,5:4639.
16. Bermúdez-Pirela VJ, Cano C, Medina MT,et al.Metformin plus low-dose glimeperide significantly improves Homeostasis Model Assessment for insulin resistance (HOMA(IR)) and beta-cell function (HOMA(beta-cell)) without hyperinsulinemia in patients with type 2 diabetes mellitus.Am J Ther. 2007,14(2):194-202.
17. 罗晶, 张绍维, 丁丽, 等. 格列美脲或西格列汀联合二甲双胍对初诊 T2 DM 患者胰岛功用影响的比照研讨 [J]. 辽宁医学杂志, 2015(2):90-92.
18. Jun Sung Moon,Kyoung Soo Ha,Ji Sung Yoon.The effect of glargine versus glimepiride on pancreatic β-cell function in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin monotherapy: open-label, randomized,controlled study.Acta Diabetol. 2014 Apr;51(2):277-85.
