引证文本：我国垂体腺瘤协作组. 我国库欣病诊治专家一致【J】. 中华医学杂志，2016，96（11）：835-840. DOI ：10.3760/cma. j. issn. 0376-2491. 2016. 011. 002
作者：我国垂体腺瘤协作组
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概述
库欣归纳征（Gushing syndrome，CS）又称皮质醇增多症，是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥壮、高血压、糖代谢反常、低钾血症和骨质疏松为典型体现的一种归纳征。据国外文献报导，CS 的年发病率为 2～3/106，其患病率约 40/106。
从病因上分类，CS 能够分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和 ACTH 非依赖性，前者包含垂体排泄 ACTH 的腺瘤和异位排泄 ACTH 的肿瘤，占病因的 70%～80%；后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主地排泄过量皮质醇所造成的，占病因的 20%～30%。而垂体性 CS，又称为库欣病（Cushing's disease，CD），是 CS 中最常见的病因，占患者总数的 70% 左右。
虽然 CS 稀有，但其病况杂乱。除了会直接影响糖、脂肪、蛋自质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个体系脏器功用，使机体免疫力下降。假如未得到及时诊治则预后差，严峻的低血钾、重症感染及心脑血管并发症能够危及患者生命。库欣病大都为发出，90% 是垂体微腺瘤，肿瘤多<5 mm，但有向周边垂体安排滋润的倾向，约 10% 为大腺瘤。
在 CS 的病因确诊中，库欣病及异位 ACTH 归纳征由于临床体现挨近，实验室查看目标有较多堆叠和穿插，辨别确诊特别困难。半个世纪以来，我国库欣病的确诊和医治现已取得长足前进。跟着经鼻蝶窦入路垂体腺瘤探查手术遍及和推行，其作用已到达或挨近国际先进水平，在辅佐医治的放射医治和药物医治也积累了丰厚经历。
但是，库欣病医治后的缓解率低于其他类型的功用性垂体腺瘤，并且易复发的特色使得该病医治仍是一个世界性的难题，故本协作组拟定该病的专家一致，以规范库欣病的医治。
CS 的内排泄学确诊
疑诊 CS 的筛查实验：
（1）24 h 尿游离皮质醇（UFC）：
24 h UFC 测定的是游离皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋自（CBG）的浓度影响，超越正常上限判别为阳性，确诊 CS 的敏感性可到达 91%～96%，但至少测定 2 次。饮水过多（≥ 5 L/d）、任何添加皮质醇排泄的生理或病理应激状况都会使 UFC 升高而呈现假阳性成果；在中、重度肾功用不全患者，GFP< 60 mL/min 时可呈现 UFC 显着下降的假阴性成果。
现在，选用最多的放射免疫分析（RIA）和化学发光法测定 UFC，可受皮质醇代谢产品和组成的糖皮质激素穿插反响的影响；而依据分子结构的高效液相色谱串联质谱分析法（LC-MS/MS）则可防止上述问题，但会受某些药物（如卡马西平缓非诺贝特）搅扰测定而使成果假性升高；运用 LC-MS/MS 测定尿皮质醇浓度较 RIA 法测定低 40%。
（2）午夜血清/唾液皮质醇测定：人体皮质醇排泄呈现显着的昼夜节律，血皮质醇水平在午夜达最低值。CS 患者血清午夜血皮质醇低谷会消失。如进行午夜血清皮质醇测定，应尽量确保采血时处于睡觉状况。确诊 CS 的午夜血清皮质醇值 ≥ 50 nmol/L（1. 8 μg/dl），敏感性达 100 %，但特异性仅 20%。
清醒状况下血清皮质醇值 ≥ 207 nmol/L（7. 5 μg/dl），确诊的敏感性>96%，特异性 87% 。唾液中皮质醇呈游离状况，其浓度与血中游离皮质醇浓度平行。各国文献报导，测定午夜唾液皮质醇用于确诊 CS 的敏感性为 92%～100%，特异性为 93%～100%。
抑郁症、酗酒、肥壮和糖尿病患者的 HPA 轴活性增强，而地塞米松按捺实验（DST）较单次测定血、唾液或尿皮质醇更有含义。
（3）1 mg 过夜地塞米松按捺实验（ODST）：午夜 11～12 点口服地塞米松 1 mg，次日晨 8：00 收集服药后血皮质醇标本。服药后血清皮质醇值 ≥ 50 nmol/L（1.8 μg/dl）为不按捺，确诊 CS 的敏感性>95%、特异性约 80%；若前进切点至 140 nmol/L ( 5 μg/dl)，其敏感性为 91%，特异性可前进至>95%，但敏感性下降。
需注意患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响 DST 的成果；部分药物如苯巴比妥、卡马西平缓利福平等可通过诱导 CYP3A4 加快铲除地塞米松而导致假阳性；而肝、肾功用衰竭患者的地塞米松铲除率下降能够导致假阴性。
（4）经典小剂量 DST（LDDST，2 mg/d x48 h）：查看前留 24 h UFC 或许清展血皮质醇作为对照，之后开端起口服地塞米松 0. 5 mg，每 6 h1 次，接连 2d，在服药的第 2 天再留 24 h UFC 水平或服药 2d 后测定清晨血皮质醇水平，若 UFC 未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇 ≥ 50 nmol/L（1. 8 μg/dl），为经典小剂量 DST 不被按捺。两者的敏感性和特异性相差不大，均可到达敏感性>95%。
如 2 项以上查看反常，则高度置疑 CS，需求进行下一步定位查看。
CS 的定位实验室查看
包含血 ACTH 的测定和大剂量 DST
1. 血 ACTH 测定：清晨 8 点采血，因 ACTH 的半衰期很短，取血后需求将血标本冰浴，并赶快低温离心测定。一般以为，如血 ACTH<2. 2 pmol/L（10 pg/mL），则考虑 ACTH 非依赖性 CS，如 ACTH > 4. 4 pmol/L（20 pg/mL），则考虑为 ACTH 依赖性 CS。
2. 经典大剂量 DST（HDDST，8 mg/d x48 h）：查看前留 24 h UFC 或血皮质醇作为对照，之后口服地塞米松 2.0 mg，q6 h，接连 2d，在服药的第 2 天再留 24 h UFC 或服药 2d 后测定清晨血皮质醇，若 UFC 或许血皮质醇下降到对照值的 50% 以下为经典大剂量 DST 被按捺，支撑库欣病的确诊。
该实验辨别库欣病与异位 ACTH 归纳征的敏感性为 60%～80 %，特异性 80%～90%。
印象学查看
库欣病是垂体排泄 ACTH 的腺瘤所造成的，印象学查看首要的意图是发现并定位垂体腺瘤。磁共振成像（MRI）是确诊垂体腺瘤的首选办法。正电子发射断层/计算机断层（PET/CT）或许在细小病灶的检出和残存、复发病灶的判别方面具有共同的价值。
1. 鞍区 MRI 查看：库欣病多为垂体微腺瘤，常需求进行鞍区动态增强 MRI，以前进肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因而在增强前期可构成较好的比照。垂体微腺瘤的直接征象包含：垂体形状不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底歪斜洼陷等。
当鞍区动态增强 MRI 查看阴性时，要考虑到肿瘤极端细小，未到达现在 MRI 的空间分辩率的或许。因而，进一步可行双侧岩下窦静脉取血清晰确诊。一起，还应考虑异位 ACTH 归纳征的或许，或许全身其他部位。故还需求进一步行胸部 CT、腹盆部 CT 查看等。
2. 双侧岩下窦静脉取血（BIPSS）+去氨加压素（DDAVP）振奋实验：ACTH 依赖性 CS 如临床、生化、印象学查看成果不一致或难以辨别病因时，主张行 BIPSS 以辨别 ACTH 来历。BIPSS 是有创性血管内介入查看，主张在经历丰厚的医疗中心进行。经股静脉插管至双侧岩下窦后，可运用数字减影血管成像术证明插管方位是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。
岩下窦（inferior petrosal sinus , IPS）与外周（Peripheral，P）血浆 ACTH 比值在基线状况 ≥ 2 和（或）DDAVP 影响后 ≥ 3 则提示库欣病。BIPSS 应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活泼排泄 ACTH 时进行查看，防止在周期性库欣停止期进行。技能要素的影响和静脉回流的反常可导致库欣病患者呈现假阴性成果。
在经历丰厚的医疗中心，BIPSS 确诊库欣病的敏感性为 95%～99%，特异性为 95%～100%，术后严峻并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等罕见。CRH 国内尚无出产，国外产品价格昂贵，选用 BIPSS 联合 DDAVP 影响实验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金目标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位含义有限。
3. 18F-FDG PET/CT 查看：18F-FDG PET/CT 查看时正常垂体坐落本底较低的鞍区，正常垂体安排对 18F-FDG 的吸取较低，而垂体腺瘤对 18F-FDG 的吸取高于周围安排。所以虽然 PET/CT 的空间分辩率有限（2～6 mm），18F-FDG PET/CT 仍或许发现 CT、MRI 难以检出的垂体微腺瘤。
因而，在置疑库欣病而其他查看无阳性发现或不断定时，或在术后复发而 CT、MRI 很难与术后改动区分时，可选用 18F-FDG PET/CT 显像。
4. 成长抑素受体显像（SRS）：成长抑素受体（SSTR）是坐落细胞膜外表的 G 蛋白耦联受体，有 5 种亚型，分别是 SSTR1、 SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。人工组成的成长抑素相似物（SSAs），如奥曲肤（octreotide）等，性质与 SST 相似，能与散布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的 SSTR 特异性结合。
而异位排泄 ACTH 的神经内排泄肿瘤安排高度表达 SSTR2，将放射性核素符号的奥曲肤引进体内，能与肿瘤细胞外表的 SSTR2 特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。以 99mTc-TOC 为示踪剂的单光子发射计算机断层（SPECT）显像关于寻觅异位 ACTH 归纳征的病灶具有必定的价值，但敏感性较低，仅为 49%。需求与其他印象学查看进行病灶的定位。
医治
1. 医治意图：医治原发病、下降皮质醇水平、缓解临床症状体征、医治相关体系的并发症、维护垂体功用、前进日子质量。
2. 手术医治：
（1）手术入路的挑选：库欣病多为微腺瘤，依据肿瘤的巨细、质地、成长办法等挑选经蝶窦入路或经颅入路。侵袭性垂体腺瘤常向鞍外、鞍旁成长，传统经蝶窦入路暴露不行充沛。近年来神经内镜技能的前进，特别是成角镜头的运用，对侵略海绵窦及鞍旁结构的垂体腺瘤有较好的暴露，前进了肿瘤的切除率。
（2）手术并发症：
a. 垂体前叶功用减退：术后 8.6%～53% 的患者呈现至少一类垂体前叶激素缺少，大大都患者可在术后 6～18 个月内康复；
b. 尿崩症：9%～23.5% 的患者为短暂性，而 5%～5.9% 为持续性；
c. 脑脊液漏：术中或术后都可调查到脑脊液漏，发作于 1.3%～3.9% 的患者，可采纳术中脂肪安排修补或术后腰椎置管引流脑脊液医治。假如上述医治无效，则需求再次行修补手术医治；
d. 脑膜炎多见于兼并脑脊液漏的患者，其发作率为 0.8%～3.1%；
e. 血栓：由于库欣病患者肥壮且高皮质醇血症，简单呈现高凝状况导致血栓构成。0.4%～7.5% 的患者发作深静脉血栓或肺栓塞。
（3）术后作用判别：库欣病经蝶窦入路手术前期术后缓解率为 65%～98%，长时刻随访中肿瘤复发率为 2%～35%。关于初度医治未缓解的患者，再次手术能够使 37%～61% 的患者到达缓解，但或许添加脑脊液漏及垂体功用低下的危险。患者随访 0.3～37 年后发现 7%～34% 呈现肿瘤复发，复发部位常坐落原发部位或相邻部位。
术后 1 周内清晨血清皮质醇测定是现在公认的用于评价作用的目标。现在大都学者以为，血清皮质醇水平低于 140 nmol/L（5 μg/dl）者为缓解。24 h 的 UFC 可作为辅佐评价东西，其低于 28～55 nmol/L（10～20 μg）/24 h 提示缓解，24 h UFC 高于 276 nmol/L（100 μg/24 h）则提示肿瘤残存。
（4）围手术期糖皮质激素代替：术前、术中不需求运用糖皮质激素。术后 3 d 内监测清晨血清皮质醇。假如血清皮质醇在<55 nmol/L（2 μg/dl）时，需当即弥补糖皮质激素直到下丘脑一垂体一肾上腺轴功用康复停止；假如血清皮质醇在 55～276 nmol/L（2～10 μg/dl）时，患者呈现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功用减退体现。
尽或许先抽血留取皮质醇，ACTH 血样标本后，弥补糖皮质激素，主张给予静脉输注氢化泼尼松 100～200 mg，症状缓解后可开端惯例口服糖皮质激素代替医治；如血清皮质醇>276nmol/L（10 μg/dl），依据患者是否呈现肾上腺皮质功用减退症状来决议是否弥补。
3. 复发库欣病的外科处理：术后鞍区正常解剖结构紊乱，术野内瘢痕构成，不易分辩肿瘤和垂体安排，给再次经蝶窦入路手术带来困难。手术过程中鞍底方位判别困难时，可凭借术中 X 线监测、神经导航、术中 MRI 等手法寻觅鞍底，对侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对辨认颈内动脉有参考价值。
关于临床症状和内排泄查看均支撑肿瘤复发，但 MRI 阴性者，需依据术者经历和手术条件做出归纳判别，决议是否进行垂体探查术；术中发现清晰肿瘤者，应行肿瘤切除加瘤周垂体大部分切除；假如术中未能见到清晰肿瘤，可依据 BIPSS 成果对 ACTH 优势侧进行垂体大部分切除；若 BIPSS 未提示 ACTH 优势侧，可行初度肿瘤侧垂体大部分切除。
经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体安排切除是医治复发性库欣病的首选办法。
4. 放射医治：放射医治一般不作为库欣病的首选医治办法。对术后完全缓解的患者不引荐预防性放疗，但对术后病理为「不典型垂体腺瘤」的患者主张术后放疗以削减复发时机。习惯证：手术残留和（或）复发的库欣病；不适合和（或）不承受手术的垂体微腺瘤患者；复发的侵袭性、垂体癌的辅佐医治；Nelson 归纳征。
（1）惯例放射医治：库欣病分次放疗能够选用惯例照耀技能、三维适形放疗技能及调强放疗技能。跟着放疗技能的前进，引荐选用三维适形放疗技能或调强放疗技能进行准确放疗。以 MRI 和 CT 图画交融断定照耀区及周围或许累及器官，精准评价剂量散布。照耀总剂量主张 45～50 Gy，惯例切割 20～25 次。
惯例分次放疗库欣病起效缓慢，起效时刻一般为 6 个月～2 年，生化缓解率 42%～83%，肿瘤操控（印象学上肿瘤体积安稳或缩小）率 93%～100%。最常见并发症为垂体前叶功用低下，发作率约为 19%～25%，罕见的并发症为视路损害，约 0. 8%。
（2）伽玛刀放射外科（GKS）：GKS 操控垂体腺瘤成长的边际处方剂量 12～16 Gy；到达生化目标缓解的处方剂量 18～35 Gy。主张选用均匀 25 Gy 的周边剂量。生化缓解率 40%～80%，肿瘤操控率 91%～100%，均匀缓解时刻为 10～25 个月。
并发症：垂体前叶功用低下最常见，发作率为 23%～31.5%，发作顶峰为医治后的 4～8 年；视神经和海绵窦内颅神经的损害份额为 4%～5.2%。
5. 药物医治：国内医治库欣病的有用药物不多，临床依据大都来历于小样本、回忆性、单中心研讨，整体作用欠安，因而药物医治处于辅佐位置，习惯证为：不适合手术、现已承受了放疗但没有起效的患者，且一般状况不适合行双侧肾上腺切除者；严峻高皮质醇血症、呈现急性精神病、高血压、严峻感染等状况时需求及时下降皮质醇水平，为进一步手术发明时机的患者。
能够用于库欣病医治的药物特色见表 1。
6. 双侧肾上腺全切术：
其原理是切除 ACTH 的靶器官然后有用缓解高皮质醇血症。但患者有必要终身服用激素代替医治，并且在某些应激状况下或许导致肾上腺皮质危象。双侧肾上腺切除后，缺少皮质醇对下丘脑的负反馈作用，致使垂体肿瘤成长，增大的肿瘤压榨垂体导致垂体功用减退及 ACTH 排泄增多而呈现皮肤色素冷静等症状称为 Nelson 归纳征，发作率为 21%（0%～47%）。
双侧肾上腺切除后宜紧密监测血浆 ACTH 水平缓垂体 MRI，如印象学发现垂体肿瘤则应手术切除或放射医治。
库欣病医治后随访
库欣病患者医治后（无论是手术、放疗或许药物医治）均需亲近随访，医治后随访分为短期随访（1 个月内）和长时刻随访。短期随访内容包含高皮质醇血症状况的缓解状况，以及评价是否呈现水电解质紊乱、感染、血栓危险以及手术相关并发症等。
而长时刻随访应规则的评价病况的缓解状况（包含皮质醇水平、鞍区肿瘤的缓解和或许的复发）、垂体前叶其他轴系功用、血压、血脂、血糖、低钾血症和骨质疏松等并发症的改进和医治状况。一切的库欣病患者承受医治前后均需进行健康宣教，使其了解长时刻随访对前进日子质量的重要性。
近期随访：除了术后 1 周内要检测血 ACTH 和 F 水平以评价手术医治的作用外，库欣病患者的高凝和免疫按捺状况需求术后更亲近的调查血栓栓塞和感染相关体现以期尽早确诊和医治。
长时刻随访：术后 1、3、6 个月及 1 年以及尔后每年需求长时刻随访，亲近调查 CS 相关临床体现的缓解和复发状况、检测血尿皮质醇、必要时行地塞米松按捺实验评价病况；垂体增强 MRI 的随访监测肿瘤是否复发；监测垂体前叶 GH/IGF-1 轴、PRL、性腺轴、甲状腺轴等功用，必要时给子代替医治。
监测血压、血糖（必要时行口服糖耐量实验）、低钾血症和骨质疏松等相关并发症的改进和医治状况。如患者随访计划外呈现可疑复发的临床体现需及时复诊。
病理学确诊
库欣病在病理学形状上可分为细密颗粒型与稀少颗粒型。细密颗粒型库欣病肿瘤细胞呈片状成长，由单一的圆形细胞构成，常沿血管周围散布，细胞内见丰厚的 PAS 阳性的胞质。稀少颗粒型库欣病细胞胞质较少，呈嫌色性到弱 PAS 阳性。确诊库欣病需求做 ACTH 免疫组化染色，一般细密颗粒型库欣病细胞 ACTH 免疫组化染色呈充满强阳性表达，稀少颗粒型库欣病呈弱阳性表达。
不典型腺瘤指核分裂活性高和（或）Ki-67 符号指数高的垂体腺瘤。一般良性腺瘤很难找到核分裂，而不典型腺瘤能够找到或>2 个/10 倍高倍视界，Ki-67 指数>3%。
诊治过程中的特别问题
1. 儿童及青少年库欣归纳征（以下简称儿童 CS）：
仅占 CS 的 3.4%，儿童 CS 患者，在 10 岁前男性多见，而 10 岁后女人多见。和成人 CS 常见病由于库欣病不同，儿童 CS 患者的病因有随年纪散布的特色。继发于 McCune-Albright 归纳征的儿童 CS 均匀起病年纪 1.2 岁，肾上腺皮质肿瘤的均匀起病年纪为 4.5 岁，异位 ACTH 归纳征患儿其均匀起病年纪在 10.1 岁，而库欣病的均匀起病年纪则约 14 岁。
此外，和成人 CS 不同，儿童 CS 还有成长发育阻滞的共同体现。儿童 CS 的确诊也分为定性和定位确诊两方面，但与成人不同，其用药剂量和确诊规范需依据儿童的特色加以批改。正常儿童 24 h UFC <193 nmol/L（70 μg/m2）午夜皮质醇< 50 nmol/L（1.8 μg/dl）。进行 LDDST 时，若患者体重< 40 kg，则予地塞米松 30 μg/kg/d。
进行 HDDST 时，若患者体重< 40 kg，则予地塞米松 120 μg/kg/d；如患者体重 ≥ 40 kg，则依照成人规范给予地塞米松。经蝶窦入路手术是儿童库欣病的首选疗法，且手术中需顾忌垂体前叶受损的问题，所以手术缓解率低于成年人，仅约 60%。
放射医治为二线医治计划，约需 1 年方能到达最大作用，其缓解率高于成人，约 80%～92%，但垂体前叶功用减退较多见。
2. 生殖功用的重建与妊娠：
（1）根底疾病的操控和妊娠习惯性的调整：库欣病通过医治病况缓解后如有生育要求，需进行以下预处理，方能备孕：操控皮质醇水平在合理状况；纠正高皮质醇血症所造成的的糖代谢、脂代谢和电解质代谢紊乱。
（2）女人低促性腺激素者促排卵：在上述问题得到纠正，经内排泄评价后处于适合怀孕的状况时，可开端促生育医治。如患者呈现低促性腺激素性闭经可用外源性促性腺激素（Gn）促排卵。不育医治时，可选用人绝经后尿促性腺激素（HMG）促进卵泡成熟后，以人绒毛膜促性素（hCG）诱发排卵。
（3）低促性腺激素性闭经的处理：雌激素对女人的代谢和变老的调控十分重要，特别是关于年青女人来说是不可或缺的。关于低促性腺激素性闭经的患者，在库欣病况缓解后可给子雌孕激素弥补医治。关于年青患者来说以雌孕激素序贯医治为宜，可康复月经，坚持骨骼、心血管和神经体系健康。
（4）男性库欣病患者的不育的相关医治：关于低促吐腺功用减退的患者，在库欣病况缓解后睾酮水平仍不能康复正常，应该一起进行雄激素弥补医治以康复和坚持男性第二性征或用促性腺激素医治康复生育功用。
《我国库欣病诊治专家一致（2015 年）》编写组成员名单（按姓氏笔画排名）：
王卫庆、王任直、邓成艳、毛志钢、邓侃、王水兵、卞留贯、王镛斐、宁光、叶红英、冯逢、冯铭、卢琳、包新杰、刘小海、刘阿力、刘志雄、孙青芳、任祖渊、朱惠娟、朱朝晖、李士其、张少玲、余叶蓉、陆召麟、连伟、严励、连欣、陈适、李桂林、李益明、张晓波、吴哲褒、吴群、幸兵、郁琦、姚勇、贾旺、徐淑军、耿道颖、梁智勇、雷霆、蔡博文、潘力。
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