传统的化疗药物对胃肠道间质瘤（GISTs）医治效果欠佳，可是，酪氨酸激酶按捺剂伊马替尼和舒尼替尼可有用医治胃肠道间质瘤。运用这类药物能够改进胃肠道间质瘤患者的临床结局，可是，这类药物有多种不良反应，其间包含甲状腺功用减退。
现在，已提出多种关于酪氨酸激酶按捺剂引起甲状腺功用减退的机制，包含削减碘有机化和按捺腺体毛细血管再生。在此，咱们报导一例因肿瘤安排内甲状腺激素灭活酶——三碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D3)过度表达，导致耗费性甲状腺功用减退。受影响的患者需求添加甲功监测频率，并且需求超生理剂量甲状腺激素代替医治。
患者男性，51岁，内行择期腹股沟疝修补术期间发现一个巨大的腹腔肿瘤。考虑到患者无转移性病灶的根据，出于彻底治愈性的意图，给予患者胃部分切除联合原发肿瘤整段横结肠切除。病理学查看提示胃肠道间质瘤。
患者腹腔CT扫描图画
肿瘤安排免疫组化染色提示三碘甲状腺原氨酸脱碘酶抗体阳性
两年后，CT扫描监测中发现患者呈现肝损害，部分安排活检证明为转移性胃肠道间质瘤。这一发现促进患者开端甲磺酸伊马替尼医治，医治10月后因为疾病仍在发展遂停药，并改用索拉非尼医治，索拉非尼医治5月后又因疾病发展而停药。索拉非尼停药6月后，患者参与舒尼替尼的临床试验，并运用舒尼替尼医治，而在其时，舒尼替尼没有被同意作为二线医治药物。
患者在开端舒尼替尼医治前进行的基线查看提示甲状腺功用减退，促甲状腺激素为149uU/ml，总甲状腺素为6.1ug/dl，三碘甲状腺原氨酸吸取率为28%。血清甲状腺过氧化物酶抗体检测阴性。
虽然患者左旋甲状腺素医治剂量高达300ug/天，并且具有极好的依从性，可是，在随后的查看中，患者血清促甲状腺激素水平依然升高，动摇于70-181uU/ml，并且，其血清甲状腺激素和三碘甲状腺原氨酸低于正常水平，别离动摇于1.4-4.2ug/dl和17-40ng/dl。低甲状腺激素血症期间，患者血清反式三碘甲状腺原氨酸水平升高，为1545pg/ml。患者持续运用舒尼替尼直到肿瘤发展23个月后患者逝世。
讨 论
这篇病例报导中描绘的病例有巨大胃肠道间质瘤病史，并呈现重度甲状腺功用减退症。患者临床特征提示或许为耗费性甲状腺功用减退症，进一步查看发现，患者切除的肿瘤安排中有三碘甲状腺原氨酸脱碘酶表达，支撑这个确诊。因为三碘甲状腺原氨酸脱碘酶可在大多数常见胃肠道间质瘤亚型中表达，因而，这种病例生理机制或许适用于大多数胃肠道间质瘤患者。
当甲状腺激素在生理浓度时，这种三碘甲状腺原氨酸脱碘酶活性对胃肠道间质瘤细胞增殖、生机和凋亡的影响能够疏忽。但是，在体外，三碘甲状腺原氨酸脱碘酶可有用灭活甲状腺激素，并且，这种效果足以导致甲状腺功用减退。
耗费性甲状腺功用减退症初次是在婴幼儿血管瘤患者中发现。与其他类型甲状腺功用减退症（由甲状腺激素排泄缺乏引起）不同，耗费性甲状腺功用减退症是因循环甲状腺激素降解速度添加，超越正常影响下甲状腺组成才干而引起。耗费性甲状腺功用减退症的这种病理生理机制在婴幼儿血管瘤中已被证明，并且，血管瘤切除后患者甲状腺功用减退症可完全缓解，证明其有肿瘤依赖性。
耗费性甲状腺功用减退症的确诊需求甲状腺激素灭活添加的根据——血清反式三碘甲状腺原氨酸水平升高或需求超生理剂量的外源性甲状腺激素医治。患者血清甲状腺球蛋白水平缓甲状腺放射性碘吸取率均升高，标明是正常的甲状腺影响。
据咱们所知，迄今为止，仅有3例成人耗费性甲状腺功用减退症被报导，别离是由表达三碘甲状腺原氨酸脱碘酶的血管瘤和成纤维细胞瘤引起。在此，咱们证明这种病理生理机制也适用于成人胃肠道间质瘤——胃肠道最常见的间叶细胞瘤。
酪氨酸激酶按捺剂也可导致甲状腺功用反常，但其机制是多要素的，并且不同个别间的体现或许有所不同。从前研讨发现其机制包含削减甲状腺安排血管散布、按捺甲状腺安排碘吸取和碘有机化、以及诱导肝脏安排三碘甲状腺原氨酸脱碘酶表达。并且，在大多数患者中，肿瘤安排三碘甲状腺原氨酸脱碘酶仅是多种机制中的一种，需多种机制联合才干导致甲状腺功用减退症。
值得注意的是，本文这例患者发作甲状腺功用减退时，没有承受酪氨酸激酶按捺剂医治，并且在患者开端服用伊马替尼2年前切除的肿瘤安排中存在强活性三碘甲状腺原氨酸脱碘酶。这些都提示在巨大胃肠道间质瘤的患者中，耗费性甲状腺功用减退足以导致全身性甲状腺功用减退。
此外，在舒尼替尼诱导甲状腺功用减退的前瞻性研讨中，69例胃肠道间质瘤患者中15例被扫除，原因是这些患者在开端化疗前需求左旋甲状腺素医治或基线时兼并高甲状腺素血症。这些患者中甲状腺功用减退症的患病率远高于一般成年人的4.6%，提示这些患者中某些或许患有耗费性甲状腺功用减退。
认识到耗费性甲状腺功用减退症的存在对临床医治有重要意义。根据婴幼儿巨大血管瘤的医治经历，为了使这些患者甲状腺功用正常，有时乃至需求服用超生理剂量10倍的左旋甲状腺素。在胃肠道间质瘤成年患者中，应频频监测甲状腺功用，必要时，临床医生应该为这类患者预备超生理剂量的左旋甲状腺素。因为甲状腺激素灭活的速度取决于肿瘤安排中三碘甲状腺原氨酸脱碘酶活性和数量，因而，肿瘤成长或许会添加左旋甲状腺素需求量。
因为生理水平的甲状腺激素对胃肠道间质瘤增殖或生机的直接影响能够疏忽不计，因而，应视需求运用外源性甲状腺激素医治，使患者甲状腺功用康复正常。如果能前期确诊耗费性甲状腺功用减退症，患者左旋甲状腺素剂量应快速添加，以赶快纠正严峻甲状腺功用减退症，并反转其对心脏功用和体液平衡的潜在有害影响。
一切患有巨大胃肠道间质瘤和甲状腺功用减退症状的患者都应每月检测一次血清促甲状腺激素，即便患者曾未运用过酪氨酸激酶按捺剂，也不能完全避免甲状腺功用减退并发症。
