蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）及 Sézary 综合征（Sézary syndrome，SS）是首要来历于辅助性 T 细胞（Th2）的皮肤淋巴瘤，跟着病况发展，Th2 优势益发显着。近来日本 Furue 博士等人总述了 MF 及 SS 的临床发病机制及其医治办法，刊文在 The Journal of Dermatology 上。
临床特色
经典的 MF 被界说为一种慵懒 CD4+淋巴瘤，表现为皮肤鳞屑性红斑，经多年缓慢演变为斑块和/或肿瘤。MF 一般发生于非曝光部位，如躯干、臀部及大腿。缺乏 1/3 患者呈现淋巴结劳累、内脏劳累及后期阶段的大细胞转化。
MF 肿瘤细胞首要是表达 T 细胞受体-β的 CD4+细胞；跟着病况发展，不同的外表标志可呈现表达缺失，如 CD2、CD3、CD5、CD7 及 CD26，其间 CD7 缺失最常见，CD5 次之（图 1）；还有 20% 的前期 MF 呈 CD8+表型。
图 1. MF 的免疫表型转化
MF 具有多种临床表现及免疫表型的变异，这包含亲毛囊性 MF（毛囊黏蛋白病）、大疱性 MF、色素减退型 MF、银屑病样 MF 及掌跖 MF。
虽然尚不彻底了解这些变异的预后含义，但特定变型（如亲毛囊性 MF 及大疱性 MF）的临床病程已被证明无经典 MF 慵懒程度高，这些变型需求更活跃的医治计划。别的，循环 T 细胞中 CD7 及 CD26 抗原的显着丢掉或许与亲毛囊性 MF 预后不良相关。
环境污染物如二噁英或许影响 MF 的临床特征，一项对越南战争退伍军人的研讨显现，曾露出于 2，3，7，8-四氯-二苯并-对-二噁英的 MF 患者，其露出部位中皮损面积的份额显着高于未露出患者。
发病机制研讨发展
MF 及 SS 被认为是 Th2 型疾病，常伴有嗜酸性粒细胞滋润及血狷介 IgE 水平。肿瘤期 MF 及 SS 皮损中肿瘤细胞有 Th2 表型，特征性表现为 IL-4、IL-5、IL-10 及 IL-13 生成添加（图 1）。但是这种极化的 Th2 细胞因子形式在前期 MF 并不杰出，因常常检测到 Th1 来历的 IFN-γ。
Hsi 等人研讨了 Th1 及 Th2 特异性转录因子（分别为 T-bet 及 GATA3）。成果显现，在斑片期 MF 的肿瘤性 T 细胞中，T-bet（Th1）有显着阳性表达，而 GATA3（Th2）很少阳性；斑块期 MF 有混合性 T-bet/GATA3 表型表达；肿瘤期 MF 及 SS 有弥漫性 GATA3 表达（图 1）。
Th1 的削减或许添加 MF 的肿瘤发展，由于 MF 中的 IFN-γ有抗肿瘤活性。已有观念提出，MF 肿瘤细胞随时刻的累积取决于凋亡反抗，而非增殖增强。根据此理念，Gu 等人指出 BCL11B（一种抗凋亡的转录因子）在 MF 高表达，较良性炎症性皮肤疾病更显着；此外，肿瘤的发展与 BCL11B 表达份额有显着相关（图 1）。
既往研讨标明，细小 RNA（microRNA，miR）与 MF 相关。miR-155、miR-92a、miR-93 及 miR-326 在 MF 中过表达（与炎症性皮肤病比较）。此外 miR-155 高表达与 MF 发展相关。
亲毛囊性 MF 中的 miR-155、miR-223、miR-34a、miR-181a 及 miR-93-5p 表达上调，而伴大细胞转化的 MF 中 miR-34a、miR-181a、miR-93-5p 及 miR-326 过度表达（图 1）。
趋化因子是诱导趋化性及某些白细胞亚群活化的小分子。趋化因子及其特异性受体也是 MF 发病机制的组成部分。绝大多数斑片及斑块期 MF 皮损的淋巴细胞均表达趋化因子受体（CXC chemokine receptor，CXCR）3。
CXC 趋化因子配体（CXC chemokine ligands，CXCL）9、CXCL10 及 CXCL11 则由角质构成细胞、成纤维细胞及朗格汉斯细胞开释，它们与 CXCR3 结合，或许在皮肤内前期 MF 细胞的征集等发挥关键效果。
肿瘤期的肿瘤细胞倾向于表达 CC 趋化因子受体（CC chemokine receptor，CCR）4 而非 CXCR3（图 1）。CCR4 被称为有 Th2 倾向的受体，CC 趋化因子配体（CC chemokine ligand，CCL17）是 CCR4 配体之一，被认为是 Th2 型皮肤病（如特应性皮炎）的生物符号。
CCR4 表达于 MF 及 SS 皮损的朗格汉斯细胞及内皮细胞。Sugaya 研讨显现 CCR4 表达于 MF 各期及 SS 的皮损内滋润细胞，且阳性细胞数随疾病的发展而增多。
医治发展
传统医治计划有外用类固醇、部分化疗、窄谱紫外线光疗及补骨脂素加紫外线（PUVA）光疗，PUVA 联合芳香维甲酸或 IFN 被引荐用于前期斑片及斑块期皮损。IFN-γ或 IFN-α被引荐为 IIB 期及 III 期 MF/SS 一线医治（与皮肤直接医治计划联合）及 IA、IB 至 IIIB 期患者的二线医治。
自体造血干细胞移植联合大剂量化疗一般不引荐用于 MF/SS。发展期的年青患者可考虑异基因造血干细胞移植，但需留心移植患者或许呈现超急性移植物抗宿主病。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如 vorinostat）是一类相对较新的小分子物质，具有很高的抗肿瘤活性。在临床前肿瘤模型中 vorinostat 及其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂可诱导组蛋白乙酰化，使细胞周期阻滞及细胞凋亡，并临床应用于发展期原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）。Vorinostat 医治 CTCL 的 II 期研讨显现，关于 IIB 期或更晚期的 CTCL，有约 30% 的客观医治反响率。
Mogamulizumab 是去果糖人源化抗 CCR4 单克隆抗体，可显着增强抗体依赖性细胞毒性效果。已知 CCR4 首要表达于 MF、SS 及成人 T 细胞淋巴瘤/白血病的肿瘤细胞。Mogamulizumab 在 MF、SS 及成人 T 细胞淋巴瘤/白血病的整体医治反响率分别为 28.6%，47.1% 及 50%。
定论
近期的 MF 及 SS 发病机制研讨发展有助于新药开发，但是这些药物的效果依然有限，尚有待进一步的试验评价及临床发病机制剖析以探究 MF 及 SS 医治新靶点。
