睡觉呼吸暂停是缓慢肾脏病的一个风险要素吗？
加拿大卡尔加里大学医学院Patrick J. Hanly医学博士等就睡觉呼吸暂停和肾脏疾病宣布了一篇总述，文章于近期宣布于Chest杂志上，现全文编译如下。
缓慢肾脏疾病（CKD）患病率的不断添加对患者和医疗体系都是一种应战。尽管CKD的高患病率与糖尿病、高血压、肥壮等患病率的添加亲近相关，可是睡觉呼吸暂停和夜间低氧血症在CKD发病机制和肾功用衰竭的病程中也起着重要的效果。
CKD的两个病理生理机制：肾小球高滤过和缓慢肾脏缺氧，都会导致肾小管间质受损，终究导致终晚期肾脏疾病（ESKD）的发作。多个描述性研讨已证明，睡觉呼吸暂停和CKD之间存在相关。尽管CKD患者中常有睡觉呼吸暂停、且往往随同显着夜间低氧血症，但这些CKD患者往往没有睡觉呼吸暂停相关症状，这使得有意图的夜间监测难以进行。
可是，睡觉呼吸暂停和夜间低氧血症往往会导致肾功用下降和受损，这表明睡觉呼吸暂停、夜间低氧血症与导致肾功用恶化的发病机制之间联络亲近。
睡觉呼吸暂停可经过数条通路来导致肾功用恶化，包含：肾脏缺氧的直接影响和全身及肾脏的肾素-血管严峻素体系激活。有必要进行进一步研讨来更好的了解他们之间的彼此联络，一起清晰哪些详细干涉办法可改进睡觉呼吸暂停患者的临床转归，如下降CKD患病率、推迟其发展为ESKD。
众所周知，ESKD患者中睡觉呼吸暂停的患病率较高，且往往病况较重；这或许是因为呼吸中枢的不稳定和睡觉时上气道受阻所导致。睡觉呼吸暂停是ESKD患者的一个重要兼并症，会导致日间嗜睡，添加心血管疾病的发病率和死亡率。
最近，阻塞性睡觉呼吸暂停（OSA）对CKD病程发展的潜在影响越来越受到了群众的重视。不少研讨指出，睡觉呼吸暂停和肾脏疾病之间或许存在一个双向互为因果的相关。
曩昔十年间，全球CKD患病率添加敏捷，特别在晚年人中。超越10%的成年人是CKD患者，大于60岁人群中这一数字可上升至20%，大于 70岁人群中这一数字可上升至35%。CKD患病率的快速添加往往与糖尿病、高血压和肥壮的患病率不断添加亲近相关，但这些缓慢疾病的高患病率并不能彻底解说CKD患病率的添加状况。
尽管漏诊睡觉呼吸暂停很常见，但在曩昔的20年间，睡觉呼吸暂停的患病率仍是呈现了急剧添加。睡觉呼吸暂停经过肾脏缺氧的直接效果以及氧化应激、内皮功用妨碍、炎症细胞因子水平、交感神经活性和全身血压水平添加的直接效果来导致肾脏疾病的发展、肾功用下降。
肾功用下降会使心血管发病率和死亡率添加，而CKD发展至肾脏代替医治会发作巨大的经济担负。因而关于临床工作者和卫生方针制定者来说，有必要更好的了解睡觉呼吸暂停对肾脏功用影响的潜在效果。
这篇总述会详细介绍肾脏疾病的发病机制、CKD患者中睡觉呼吸暂停的患病率、睡觉呼吸暂停对肾功用的潜在影响、睡觉呼吸暂停导致肾功用危害的机制。
肾脏疾病的发病机制
从概念上讲，肾脏能够被认为是由两个功用不同、但解剖结构相连的两个区域所构成，包含首要在肾皮质的肾小球和首要在髓质的肾小管（图1）。
图1：肾脏的解剖。
来自小叶间动脉的血流经过入球小动脉抵达肾小球毛细血管网。出球小动脉经管周毛细血管网，经过小叶间静脉，脱离肾脏。尿液经过肾小球滤过、肾小管重吸收、调集管体系转运至输尿管。
CKD往往是由不同的肾脏危害所引起。一旦危害到达临界阈值，额定的肾脏生理担负，即便和开端的肾脏危害不相同，也会推进疾病发展、导致肾功用衰竭。肾小球的高滤过学说和肾小管的缓慢缺氧假说是CKD的首要发病机制。
肾小球高滤过学说是由Brenner等在1982年提出的。其发作机理是，当许多肾单位损坏时，会导致剩余肾单位活动代偿性添加以保持铲除率和肾小球滤过率（GFR）在正常规模内。肾小球高滤过是经过扩张入球小动脉而取得，这会添加肾血流量和肾小球毛细血管压力。
尽管在短期内能够保持GFR在正常规模内，但长时刻来说，这会危害肾小球导致肾小球硬化。此外，肾小球毛细血管高压会影响肾小球滤过功用，导致蛋白负荷添加，影响肾间质炎症和纤维化的发作。
尽管肾小球高压是CKD的一个重要发病机制，可是肾小管和肾间质危害（肾小管间质危害）更简单导致肾功用不全的发作。事实上，已有研讨指出，不论何种原因导致的ESKD，终究均会表现为肾小管间质危害（部分是因为缓慢缺氧所造成的）。
肾脏血供丰厚，适当于心输出量的20%；但因为解剖和生理原因，只要10%的肾脏血液供给肾髓质。从解剖学视点来看，肾髓质脱离血管相对较远，而这些血管能供给肾脏氧气，因而肾髓质的氧供也相应削减。从生理学视点，肾小管参加的逆流倍增机制经过直小血管供给了一个氧气的动静脉分流，使氧供削减。
肾髓质因为这些解剖和生理要素导致氧供较低，在呈现正常肾脏生理活动间歇性高耗氧时，如：钠的自动重吸收，低氧供会进一步加剧。有限的根底较低的氧供和肾髓质高耗氧之间的需求不平衡会导致肾脏关于缺氧的危害反常灵敏和软弱。已有研讨证明，肾安排缺氧和CKD发作亲近相关（图2）。
图2：肾脏MRI来反映肾脏血氧依靠状况。图上显现的是一个CKD患者和一个健康受试者的T2印象。在健康受试者中，MRI的印象是均一的，且跟着时刻而逐步削弱。在CKD患者中，MRI的印象表现出更多形状。许多区域，信号是快速削弱（箭头所指），提示这些区域存在着严峻的缺氧。CKD = 缓慢肾脏疾病。
动物实验中发现，肾安排缺氧会导致蛋白尿的发作，且这一进程独立于其他血流动力学和生化目标要素。已有研讨指出，肾本质可经过两条通路对缺氧做出应对，包含由缺氧所介导的保护性通路和非缺氧所诱导、潜在的有害通路，如肾脏-血管严峻素体系（RAS）。
CKD兼并睡觉呼吸暂停的患病率
鉴于低氧对肾脏疾病发展的潜在影响效果，不少研讨开端重视CKD兼并睡觉呼吸暂停的患病率。广义上来讲，依据这些受试者招募的不同，这些研讨能够被分为3类：（1）研讨直接点评CKD患者中睡觉呼吸暂停状况的；（2）研讨点评睡觉呼吸暂停患者中CKD状况的；（3）研讨点评数据库，来了解睡觉呼吸暂停和CKD之间的相关。
1）CKD患者中睡觉呼吸暂停的患病率
Markou等研讨中招募了35名患者，估量GFR（eGFR）为26.8±9.2mL/min/1.73m2。研讨发现，31.4%患者有OSA（经过多导睡觉监测［PSG］，睡觉呼吸暂停低通气指数［AHI］>15）。AHI和血尿素水平呈正相关；没有糖尿病的患者中，AHI和eGFR水平呈正相关。
Sakaguchi等研讨中招募了100名有CKD的日本男性患者（eGFR，28.5mL/min/1.73m2；eGFR规模从8-40mL/min/1.73m2）。研讨经过一个3型便携式监护仪进行点评，研讨发现33%的受试者有中重度OSA（AHI>15）。多变量Logistic回归剖析显现，eGFR每下降10mL/min/1.73m2，OSA的或许性添加42%，且和年纪、身体质量指数（BMI）和糖尿病无关。
Rouymelioti等研讨中将89名CKD患者（eGFR为18.9±7.6mL/min/1.73m2）和224对照组进行比较（社区行列，eGFR，91.8±19.2mL/min/1.73m2），经过家用PSG点评睡觉呼吸暂停状况。研讨发现，相较对照组，CKH患者的重症睡觉呼吸暂停（AHI≥30）患病率显着增高（CKD组 22.5%，对照组 11.5%）。
Nicholl等在随后进行的研讨中，点评了254名肾功用水平不等的患者，研讨将受试者分为3组：eGFR >60mL/min/1.73m2组、CKD组（eGFR<60mL/min/1.73m2，但不需求透析）、ESKD组（需行血透）。研讨中经过3型便携式监护仪来点评睡觉呼吸暂停（睡觉呼吸暂停，界说为呼吸紊乱指数［RDI］≥15）。
研讨发现，跟着eGFR水平的下降，睡觉呼吸暂停的患病率也不断添加（eGFR >60mL/min/1.73m2组，患病率27%；CKD组，患病率41%；ESKD组， 患病率57%）（图3）。此外，CKD组和ESKD组患者中夜间低氧血症的患病率也较高（图4）。
图3：CKD和ESRD患者中睡觉呼吸暂停的患病率。受试者分为3组：eGFR ≥60mL/min/1.73m2，CKD组和ESRD组。睡觉呼吸暂停患病率跟着eGFR水平的下降而不断添加（eGFR≥60组，患病率：27%；CKD组，患病率：41%；ESRD组：57%）。CSR = 潮式呼吸（呼吸特征性的表现为渐强/渐弱方式，没有气流受限）；eGFR = 估量的肾小球滤过率；ESRD = 终晚期肾病。
图4：CKD患者中夜间低氧血症的患病率。夜间低氧血症界说为：在≥12%的记载时刻内，均匀动脉氧饱满度<90%。受试者分为3组：eGFR ≥60mL/min/1.73m2，CKD组和ESRD组。eGFR ≥60mL/min/1.73m2组中，夜间低氧血症的患病率为16%，CKD组中患病率为47%，ESRD组中患病率为48%。
2）睡觉呼吸暂停患者中CKD的患病率
Kanbay等对疑似睡觉呼吸暂停的175名患者进行了整夜PSG，一切患者都点评了eGFR。这些患者依据AHI水平分为四组：第一组，AHI<5；第二组，AHI 5-15；第三组，AHI 15-30；第四组，AHI>30。
研讨发现四组的eGFR均有显着下降（第一组50±11.8 mL/min/1.73m2；第二组44.8±15.9 mL/min/1.73m2；第三组40.8±14.7 mL/min/1.73m2；第四组33.8±16mL/min/1.73m2）。Chou等经过PSG点评了40名患者的睡觉呼吸暂停状况。
研讨发现，这些患者的均匀AHI是51.6±39.2，均匀eGFR是85.4±18.3mL/min/1.73m2。重症OSA患者（AHI>30）中，CKD的患病率是18%。多变量回归剖析显现AHI和eGFR呈显着相关。
Iseki等针对一个睡觉呼吸暂停数据库中的4056名患者进行了点评；这些患者行PSG，AHI均≥5。这些患者中，1624名随访了血肌酐，得到eGFR。研讨发现30.5%的睡觉呼吸暂停患者（AHI，45.3±33.3）兼并CKD（eGFR<60mL/min/1.73m2）。
将这些患者与年纪和性别匹配的社区对照组进行比较，这些患者CKD的相对风险度（OR）为4.542。Fleischmann等对疑似睡觉呼吸暂停患者进行了整夜PSG和eGFR点评。
研讨发现，比较那些没有睡觉呼吸暂停的患者，睡觉呼吸暂停患者（AHI>5）eGFR水平更低（睡觉呼吸暂停组eGFR：84.5±7mL/min/1.73m2，没有睡觉呼吸暂停组eGFR：94.6±7mL/min/1.73m2）。
3）数据库中睡觉呼吸暂停和CKD的相关
Canales等在晚年人睡觉妨碍（MrOS Sleep）研讨中，点评了2696名晚年人（均匀年纪，73岁）的睡觉呼吸暂停患病率（运用家用PSG）和eGFR水平。研讨发现，27%的受试者有睡觉妨碍（AHI≥15），15%的受试者eGFR<60 mL/min/1.73m2，可是eGFR和AHI之间不存在相关。
Sim等针对一个大规模保健数据库的1377427名成年人进行了一次横截面研讨，一切研讨目标在3年中都至少随访过一次血肌酐。该研讨依据数据库中的材料进行睡觉呼吸暂停的确诊，运用eGFR水平来点评肾功用。
研讨发现，总的睡觉呼吸暂停患病率较低（2.5%），这是因为该研讨目标一起包含了正常肾功用人群（eGFR >60mL/min/1.73m2）和CKD患者。但相较肾功用正常人群，eGFR水平在45到59mL/min/1.73m2的受试者，睡觉呼吸暂停的OR更高；且不受年纪、性别和相关兼并症（糖尿病、心衰和高血压）的影响。
CKD兼并睡觉呼吸暂停患者的临床特色
睡觉相关症状在CKD患者中很常见。Murtagh等针对66名承受保存医治的CKD 5期患者（eGFR：11.2±2.8mL/min/1.73m2，未透析）进行了一个横截面研讨，研讨运用了患者自我陈述的查询问卷方式（回忆症状点评量表简表），问卷中弥补了肾脏相关症状。研讨发现，41%的患者有入眠困难，65%的患者有日间嗜睡。
值得注意的是，该研讨目标为晚年人（年纪：82±6.6岁），肾功用往往显着受损。随后Kumar等经过自我陈述问卷方式（肾脏疾病患者日子质量），点评了689名CKD 3到5期的患者（eGFR：24.9±10.6mL/min/1.73m2）的睡觉质量（评分，0-100分）。研讨发现，57%的患者睡觉质量较差（睡觉质量评分≤60分）。
因而作者得出结论，CKD患者往往睡觉质量较差。尽管导致CKD患者睡觉质量差的病因是多方面的，但不宁腿综合症占了其间很大一部分原因。有研讨指出，CKD患者中不宁腿综合症的患病率高达26%，匹兹堡睡觉质量指数（PSQI）发现不宁腿综合症是睡觉质量差的独立影响要素。
当CKD患者兼并OSA时，有哪些临床症状？CKD患者中兼并OSA是否很常见？Nicholl等研讨中招募了119名CKD患者，运用3型便携式监护仪来确诊这些患者是否兼并睡觉呼吸暂停（RDI≥15时确诊为OSA）。运用Epworth嗜睡量表和PSQI来点评患者睡觉状况。
研讨发现，在兼并OSA和不兼并OSA的患者中，OSA症状（打鼾、呼吸暂停和睡觉质量差）和PSQI得分不存在差异。比较不兼并OSA的CKD患者，兼并OSA的CKD患者日间嗜睡（Epworth嗜睡量表得分>10）的发作率更高（兼并OSA的CKD患者39%，不兼并OSA的CKD患者19%）。
可是，比较只要OSA而无肾脏疾病患者，兼并OSA的CKD患者日间嗜睡和睡觉呼吸暂停症状（前面所述）显着较少。因而，许多兼并OSA的CKD患者没有典型的OSA症状。研讨者指出，兼并OSA的CKD患者其OSA相关的临床症状往往不显着，只要经过夜间睡觉监测才干清晰确诊该兼并症。
该作者还研讨了3种常见筛查问卷对兼并OSA的CKD患者的点评状况，分别是：柏林问卷、校对颈围问卷和STOP-BANG问卷（打鼾、日间疲惫、观察到的呼吸暂停、高血压、BMI、年纪、颈围、性别）。该研讨一起纳入了CKD患者（n=109）和ESKD患者（n=63）。
研讨发现，38%的CKD患者和51%的ESKD患者兼并OSA。对兼并睡觉呼吸暂停的CKD和ESKD患者来说（RDI≥15），一切筛查量表的灵敏度（56%-94%）都令人满意，但特异性较差（29%-77%）、精度较低（51%-69%）。精度是将总的正确风险点评除以总的风险点评。
假如运用一个更严厉的RDI来界说睡觉呼吸暂停（RDI≥30），成果依然是不变的。因而作者指出，现在OSA的筛查问卷不能准确的发现那些有OSA风险或兼并CKD和ESKD的OSA患者。CKD患者睡觉相关妨碍患病率较高，可是他们不特异的临床表现往往缺乏以来清晰确诊睡觉呼吸妨碍。
睡觉呼吸暂停对肾功用的潜在影响
两个临床研讨点评了睡觉呼吸暂停和肾功用危害之间的联络。两个研讨都是针对夜间低氧血症这一目标的，而夜间低氧血症首要是因为OSA所引起的。两个研讨都发现，夜间低氧血症的严峻程度和肾功用下降速率之间存在相关。
Ahmed等研讨中共招募了858名患者，经过确诊实验（PSG或3型便携式监测）来了解有无睡觉呼吸暂停，一起接连点评这些患者eGFR水平（均匀随访2.1年）。研讨中，夜间低氧血症是界说为：≥12%的记载时刻内，动脉氧饱满度（SaO2）<90%，运用相似心脏健康研讨量表来进行点评。
依据美国睡觉学会攻略，将氧饱满度下降4%界说为一次RDI。RDI<5，正常；5到14.9，轻度OSA；15到30，中度OSA；>30，重度OSA。经过自我问卷和数据库材料对相关协变量进行了丈量，包含：糖尿病、高血压、心血管疾病（心衰、中风和心肌梗塞）、缓慢阻塞性肺部疾病（COPD）、哮喘、心律失常和郁闷。
研讨发现，总的RDI为23±25，22±27%的睡觉时刻中SaO2<90%。基线水平eGFR是71±12 mL/min/1.73m2。44%的患者有夜间低氧血症。5.7%的患者有eGFR的加快下降（界说为eGFR每年削减≥4mL/min/1.73m2，是正常的2到4倍）。
多变量Logistic回归剖析显现，夜间低氧血症和肾功用快速下降之间存在相关，未调整OR是6.32。即便对年纪、BMI、糖尿病和心衰等参数进行调整后，OR依然显着，为2.89。作者指出，夜间低氧血症是肾功用加快减退的独立相关要素。
Alhmed等研讨中点评了受试者的睡觉状况，其间大多数受试者没有CKD病史。和这个研讨不同，Sakaguchi等研讨中经过氧饱满指数（ODI）点评了161名CKD 3到4期患者间歇性低氧血症状况。研讨中将氧饱满度下降4%界说为一次ODI。
夜间低氧血症分为：无（ODI<5），轻度（ODI，5-14.9），中重度（ODI≥15）。经过点评1年内eGFR改变状况来了解肾功用减退状况。基线均匀水平eGFR是31 mL/min/1.73m2。研讨发现，50%的患者有夜间低氧血症，20%为中重度。
中重度夜间低氧血症患者eGFR的下降程度是无或轻度夜间低氧血症患者的3到4倍。研讨发现，夜间低氧血症是肾功用下降的一个显着猜测因子。
现在已有研讨经过点评正压通气医治睡觉相关呼吸妨碍前后eGFR改变状况，来了解睡觉呼吸暂停和肾功用之间的联络。Kogal等点评了27名没有CKD的OSA患者，给予患者行继续气道正压通气（CPAP）医治3个月后，再次点评。
研讨发现，经过3个月的CPAP医治后，患者的eGFR水平有轻度改进且存在统计学含义（72.9±12到79.3±17.9 mL/min/1.73m2）。可是，该研讨并未点评其潜在的相关机制。
有两个研讨针对自适应性伺服通气运用在兼并心衰、睡觉呼吸暂停的CKD患者中的状况进行了点评。这些患者的睡觉呼吸暂停首要是因为中枢原因所引起，而不是阻塞性的。尽管如此，两个研讨均发现自适应性伺服通气经过改进心脏血流动力学、下降全身交感神经活性和炎症状况可改进eGFR水平，一切这一切都有助于进步患者生存率。
睡觉呼吸暂停是怎么危害肾功用的？潜在机制
OSA和CKD有许多常见且相同的兼并症，这导致上述两种疾病彼此相关。全身高血压、糖尿病和肥壮越来越常见；这些缓慢疾病是OSA和CKD的风险要素和常见兼并症。这些缓慢疾病的操控欠安，特别是高血压和糖尿病，可导致CKD患者肾功用的加快减退。
可是，OSA和夜间低氧血症，或许是独立于这些并发症，而导致这些肾病疾病发展恶化的。
假如OSA的确可使肾功用恶化，那么间歇性低氧血症很或许在其间发挥了重要效果。已有研讨指出，RAS体系的激活会使肾小球高滤过和全身性高血压的呈现，这都会导致肾功用减退。事实上动物实验和人体研讨均指出，间歇性低氧血症可激活全身RAS体系。
有研讨点评了睡觉呼吸暂停和RAS体系的相彼此关（人体研讨）却得到了互为对立的成果。动物实验发现，肾脏RAS体系的激活会发作许多不同的下流影响，包含：肾小球高滤过、炎症和肾脏纤维化。
有研讨点评了OSA患者中肾脏血流动力学状况。研讨发现，经过CPAP医治后，OSA患者的滤过分数（FF，肾性高血压符号）有显着改进。此外研讨发现，给予患者运用血管严峻素转化酶抑制剂或血管严峻素受体阻滞剂医治不能改进患者FF。
已有研讨点评了OSA对全身和肾脏RAS体系的潜在影响，一起点评了经过CPAP医治OSA会对全身和肾脏RAS体系发作怎样的影响。研讨共招募了20名有显着夜间低氧血症（在36±5%的晚上，SaO2<90%）的OSA患者（RDI，42±4），对CPAP医治前后均进行了点评。
研讨中经过监测全身血压和RAS循环标志物，以及血压和RAS循环标志物对运用血管严峻素II（AngII）的反响来点评全身RAS体系的活性。经过监测肾脏血流动力学参数（GFR，肾血流量［RPF］和FF）和这些参数对运用AngII的反响来点评肾脏RAS体系的活性。
研讨发现，CPAP医治后，血压和血醛固酮水平显着下降。运用CPAP医治后，血压对AngII的反响添加，这阐明在未经CPAP医治的OSA患者中，全身RAS体系的活性是显着升高的。CPAP医治后，FF水平下降显着，这阐明跟着RPF的加大，肾小球毛细血管血压也随之下降。
CPAP医治后，RPF对AngII的灵敏性增高，这阐明关于未经CPAP医治的OSA患者，肾脏RAS体系的活性是显着升高的（图5）。上述发现均阐明OSA患者中，肾脏和全身RAS体系的活性是显着升高的，这或许是因为兼并CKD的OSA患者肾脏疾病不断发展所导致。
图5：表A表明了FF的改变清华，表B表明了对运用AngII后RPF在运用CPAP医治前后的状况。FF = 滤过分数；RPF = 肾血流量。
整体来说，OSA在CKD患者中很常见，会导致肾脏疾病的发展。夜间低氧血症可效果在RAS体系或直接效果在肾脏上，经过数条通路导致肾脏疾病的发展（图6）。需进一步研讨来清晰特异性医治是怎么阻断这些通路以及这些医治能否真实改进临床转归，如CKD的患病率和发展为ESKD。
图6：OSA导致CKD的潜在经过和详细的干涉办法（大写表明）。ACEI = 血管严峻素转化酶抑制剂；AngII = 血管严峻素II；Anti-HTN = 抗高血压药物；ARB = 血管严峻素受体拮抗剂；Glom..sclerosis = 肾小球硬化；HIF = 低氧诱导要素； HTN = 高血压；Inflamm = 炎症；Pruria = 蛋白尿；RAS = 肾素-血管严峻素体系；SNS = 交感神经体系。
